20(s)-原人参二醇糖基化衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种２０（Ｓ）－原人参二醇糖基化衍生物，即以２０（Ｓ）－原人参二醇为母核的３位、１２位分别糖基化的衍生物以及３位和１２位均糖基化衍生物。本发明专利技术还涉及２０（Ｓ）－原人参二醇糖基化衍生物的制备方法。药理实验结果表明，２０（Ｓ）原人参二醇糖基化衍生物具有良好的抗肿瘤效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体的说，涉及一种20(s)-原人参二醇糖基化衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
人参是公认的滋补强身的贵重中药，人参的主要有效成分是人参皂苷。已经发现的人参皂苷有60种，人参皂苷根据皂苷元可分为达玛烷型人参皂苷和齐墩果烷皂苷。达玛烷型人参皂苷是人参、三七、和西洋参等药材中的重要活性成分，近十几年来国内外对其药效进行了很多的研究，取得了很大的进展。达玛烷型人参皂苷属于四环三萜，其皂苷元主要有20(S)-原人参二醇和20(S)-原人参三醇两种，药材中的人参皂苷主要是以葡萄糖为结构单元的三糖或四糖的多糖链皂苷，也有部分以葡萄糖为结构单元的单糖链皂苷，本专利技术所要求的20(S)-原人参二醇糖基化衍生物属于3位、12位以及3位、12位均糖基修饰的20(S)-原人参二醇类皂甙，在结构上类似天然人参皂苷，但是为天然所不存在的新化合物。有关一些20(S)-人参皂苷文献报道的制备方法，主要有以下几种(1)酶解法(中国专利CN1105781C；金东史等，《大连轻工业院学报》，2001，20(2)99-104)。采用皂甙-葡萄糖苷酶或-阿拉伯糖苷酶等皂甙酶，对于人参属的所有种类参的人参皂甙进行水解处理，使皂甙分子甙元上的部分糖基被水解掉，从而得到Rh2。这种方法虽然是利用了生物技术，但所需的皂甙糖苷酶的培养时间较长，水解后得到的也多是混合皂甙，故Rh2单体的得率不高，此方法的成本较高。(2)以人参皂苷二醇组作为半合成原料合成20(S)-人参皂苷Rh2a.中国专利CN1091448C将原人参二醇组分皂苷的水溶液与碱金属低醇化物或金属氢氧化物的醇溶液混合，或将原人参二醇组分皂苷的低级醇溶液与碱金属醇化物的低级醇溶液混合，于高温、高压下反应后用低级醇萃取，再经低压硅胶柱层析法层析纯化，收集洗脱物从甲醇/水中重结晶，得到20(S)-人参皂苷Rh2。该方法主要缺陷在于起始原料需要原人参二醇组皂苷，且反应需要在高温高压下进行，条件比较苛刻，运行成本较高，且目标产物20(S)-人参皂苷Rh2得率不高。b.韩国人参烟草研究所公开了从人参成分中制备20(R&S)-人参皂苷Rh2的方法，其特征在于首先得到原人参二醇皂苷组分，再经酸水解处理得20(R&S)-人参皂苷Rg3，然后将人参皂苷Rg3处理得人参皂苷Rh2。该方法的起始原料也需要原人参二醇组皂苷，使得反应步骤较繁琐，原料损失较大，操作麻烦，从而导致成本增加，且难以提高产率，而水解后得到的是(R&S)构型的混合皂甙。(3)以原人参二醇作为半合成原料合成20(S)-人参皂苷Rh2a.日本专利特开平8-208688，1996年该方法线性合成路线为六步，且在糖苷化反应中使用了当量的碳酸银作为催化剂，价格贵重，使得该方法成本较高，且该催化剂的反应产物立体选择性不好。故从成本和收率两方面来考虑，均不利于大规模生产。b.韩国人参烟草研究所公开了用强碱的醇溶液水解人参叶和根的干燥粉末，得到20(S)-人参皂甙甙元，然后再在碳酸银等催化剂存在下与葡萄糖缩合以制备20(S)-人参皂苷Rh2。该方法也是使用了碳酸银作为催化剂，价格贵重，使该方法成本较高，且使用碳酸银做催化剂的反应产物为α、β两种糖苷键构型的混合物。c.Atopkina，L.N.，Denisenko，V.A.，Novikov，V.L.，Uvarova，N.I.，CHNCA8，Chem.Nat.Compd.(Engl.Transl.)，1986，22(3)，279-288Atopkina，L.N.等在Chem.Nat.Compd.(天然产物化学)上报道了原人参二醇和乙酰溴代葡萄糖在氧化银的作用下缩合以制备20(S)-人参皂苷Rh2。该方法由于原人参二醇的12位及20位的羟基都未被保护，则很容易被葡萄糖基单取代和多取代，得到的是3位、12位及20位葡萄糖基单取代的原人参二醇和3位及12位、3位及20位葡萄糖基双取代的原人参二醇的五种产物的混合物(其中3位葡萄糖基单取代的原人参二醇含量仅为27％)，造成目标产物20(S)-人参皂苷Rh2难以分离，得率很低。d.中国专利ZL2004100532692首先选择性保护原人参二醇，得到单取代的原人参二醇，再由葡萄糖基给体和单取代的原人参二醇在路易斯酸的催化作用下进行糖苷化反应，脱去保护基，经分离纯化得到20(S)-人参皂苷Rh2。该方法反应条件温和，成本低，反应产物立体选择性高，产率高，纯度高，因此本专利技术合成方法是适宜于工业化大规模生产的方法。本专利技术所要求的是20(S)-原人参二醇的3位、12位以及3位和12位均用鼠李糖基、阿拉伯糖基、木糖基、半乳糖基、纤维二糖基、葡萄糖基等糖基修饰的20(S)-原人参二醇糖基化衍生物。这些20(S)-原人参二醇糖基化衍生物的研究还未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种20(s)-原人参二醇糖基化衍生物。本专利技术的目的还提供一种20(s)-原人参二醇糖基化衍生物的制备方法。本专利技术的目的还提供一种20(s)-原人参二醇糖基化衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。为了实现本专利技术的目的，本专利技术提供了一种20(s)-原人参二醇糖基化衍生物，其结构通式如下所示 其中R1优选为氢、结构式为 的鼠李糖基、结构式为 的吡喃型的阿拉伯糖基、结构式为 的吡喃型的木糖基、结构式为 的吡喃型的半乳糖基、结构式为 的纤维二糖基或结构式为 的葡萄糖基。R优选为氢、结构式为 的鼠李糖基、结构式为 的吡喃型的阿拉伯糖基、结构式为 的吡喃型的木糖基、结构式为 的吡喃型的半乳糖基、结构式为 的纤维二糖基或结构式为 的葡萄糖基。并且，当R1为氢或结构式为 的葡萄糖基时，R不为氢或结构式为 的葡萄糖基。上述结构式中的R2优选为氢、C2-C6的烷基取代酰基或苯甲酰基。本专利技术还提供了一种20(S)-原人参二醇的糖基化衍生物的制备方法，包括如下步骤a)选择性保护20(S)-原人参二醇，得到结构式为下式的单取代的20(S)-原人参二醇， 式中R3优选为芳香烃类酰基、烷烃取代的芳香烃类酰基或C3-C6的烷基取代酰基，在反应中20(S)-原人参二醇和含保护基团反应物的摩尔比优选为1∶3.0-5.0，反应温度优选为-10-25℃，反应时间优选为1.5-12小时，反应有机溶剂优选为C2-C4的氯代烷烃、三乙胺、吡啶或N，N-二甲基甲酰胺中一种或一种以上的混合物，用量优选为1mol原人参二醇用6.5-10升有机溶剂。b)单取代的20(S)-原人参二醇、糖基给体、路易斯酸催化剂和分子筛在惰性气体保护下，在有机溶剂中进行糖苷化反应，其中单取代的20(S)-原人参二醇、糖基给体和路易斯酸催化剂的摩尔比优选为1∶0.8-5.0∶0.01-1.0，单取代的20(S)-原人参二醇和分子筛的重量比优选为1∶0.1-7.0，反应温度优选为-20-40℃，反应时间优选为0.5-4.5小时，反应溶剂用量优选为1mol单取代的原人参二醇用4-12升有机溶剂，反应结束时加入淬灭剂淬灭反应，产物用柱层析或重结晶纯化。c)将步骤b)中纯化后的产物和一价碱金属化物在极性溶剂中进行脱保护基反应生成20(S)-原人参二醇的3位糖基化衍生物。其中，步骤b)纯化后的产物和一价碱金属化本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种２０（Ｓ）－原人参二醇的糖基化衍生物，其结构通式如下所示：＊＊＊其特征在于：Ｒ↓［１］为氢、结构式为＊＊＊的鼠李糖基、结构式为＊＊＊的吡喃型的阿拉伯糖基、结构式为＊＊＊的吡喃型的木糖基、结构式为＊＊＊的吡喃型的半乳糖基、 结构式为＊＊＊的纤维二糖基或结构式为＊＊＊的葡萄糖基；Ｒ为氢、结构式为＊＊＊的鼠李糖基、结构式为＊＊＊的吡喃型的阿拉伯糖基、结构式为＊＊＊的吡喃型的木糖基、结构式为＊＊＊的吡喃型的半乳糖基、结构式为＊＊＊的纤维二糖基或结构式为＊＊＊ 的葡萄糖基；其中，Ｒ↓［１］为氢或结构式为＊＊＊的葡萄糖基时，Ｒ不为氢或结构式为＊＊＊的葡萄糖基；上述结构式中的Ｒ↓［２］为氢、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］的烷基取代酰基或苯甲酰基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：惠永正，杨志奇，刘峰刚，腾继军，葛强，张艳，
申请(专利权)人：上海中药创新研究中心，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]