合成曲螺酮的方法技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域。本发明专利技术提供了合成甾体孕激素曲螺酮的方法，以３β，５－二羟基－６β，７β，１５β，１６β－二亚甲基－５β－雄甾－１７－酮（化合物Ⅰ）为原料，在１７位引入环氧，然后再缩合，脱羟及氧化制得曲螺酮，本发明专利技术方法操作简单，收率高，成本低，宜于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学
具体涉及合成甾体孕激素曲螺酮的方法。
技术介绍
曲螺酮化学名为6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3氧-17α孕甾-4-烯-21，17-羧酸内酯。具有抗盐皮质激素和抗雄激素活性的新型合成孕酮，其药理作用谱非常像天然孕酮，属甾体孕激素。最早由德国ScheringAG公司研制开发。利用该原料产品做成的口服避孕药制剂Yasmin由曲螺酮3mg与炔雌醇30μg组成，具有更好的耐受性，不良反应小等优点。目前报道曲螺酮的合成路线如下(1)EP51143，DE19633685，见反应式(1)。 反应式(1)(2)DE2652761，见反应式2. 反应式(2)但是上述合成的方法存在一些缺陷，路线一引入7位羟基收率较低，路线二引入6，7位环丙专一性较差，所以两条路线收率较低低，成本较高。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计更合理的。本专利技术提供了一种合成甾体孕激素的方法，具体提供了一种。本专利技术的方法以化合物3β，5-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮(化合物I)为原料(该原料的合成方法参见USP4435327)，在17位引入环氧，然后再缩合，脱羟及氧化得到曲螺酮，6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3氧-17α孕甾-4-烯-21，17-羧酸内酯(化合物V)。合成路线见反应式(3) 反应式(3)本专利技术的另一目是提供了上述关键中间体II、III、IV的合成方法。(1)化合物II的制备将3β，5-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮(化合物I)17位引入环氧得到如式II的新化合物。将二甲亚砜30ml，四氢呋喃20ml，叔丁醇钾5g加热到60℃-80℃反应0.5小时，冷却至0℃以下，投入溴代三甲基硫醚8g，在0℃搅拌30分钟，加入3β，5-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮，在0℃反应一小时，TLC检测反应完毕，冰水水析，过滤，烘干，得固体4.95克。 (2)化合物III的制备式II化合物进行开环缩合，得到式III化合物。将乙醇钠3.6g溶于30ml无水乙醇中，加热至30-35℃，投入丙二酸二乙酯9ml，内温上升至35-40℃，继续搅拌10分钟，投入原料II3g，加热回流3小时，板层检测反应完毕，降至室温，水析。过滤，得固体，室温烘干3.45g。 (3)化合物IV的制备对式III的化合物进行脱羧反应得到式IV化合物。将原料11.2g在氩气保护下溶解到67mlDMF中，加入水，加热回流4小时，TLC检测反应完毕，冷却至室温，饱和食盐水水析，过滤，室温放置干燥得9.2g。 (4)化合物V的制备对式IV的化合物进行氧化得到式V化合物。在氩气保护下，将原料V9.2g溶于92ml吡啶，将46毫升水和92毫升吡啶混合，将三氧化铬溶解到水(92ml)和吡啶(46ml)中，分批滴加到原料中(分为三批，间隔1小时)，加完第一批后加热到70度反应，加完第三批后板层检测反应，反应完后，假如乙酸乙酯稀释，出现固体物硅藻土过滤不溶物，乙酸乙酯洗涤滤饼，分层，乙酸乙酯反萃，干燥，蒸干，(最后升温60度，尽量蒸去吡啶)，过柱(环己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得纯品5.1g。 本专利技术的方法操作简单，收率高、成本低、有较大的工业化生产价值。具体实施例方式实施例1 3β，5-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-环氧操作将DMSO30ml，THF20ml，叔丁醇钾5g加热到60度反应0.5小时，冷却至0度以下，快速投入溴代三甲基硫醚8g，在0度搅拌30分钟，加入S-10，在0度反应一小时，TLC检测反应完毕，冰水水析，过滤，烘干，得固体4.95克，板层显示基本无杂质。TLC环己烷∶乙酸乙酯＝1∶2实施例2 3β，5-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯-21-甲酸乙酯操作将乙醇钠3.6g溶于30ml无水乙醇中，加热至30-35度，投入丙二酸二乙酯9ml，内温上升至35-40度，继续搅拌10分钟，投入原料3g，加热回流3小时，板层检测反应完毕，降至室温，水析。过滤，得固体，室温烘干3.45g(不能加热烘干)。板层显示上面略有杂质。TLC环己烷∶乙酸乙酯＝1∶2实施例3 3β，5-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-21，17-羧酸内酯操作将原料11.2g在氩气保护下溶解到67mlDMF中，加入水，加热回流4小时，TLC检测反应完毕，冷却至室温，饱和食盐水水析，过滤，室温放置干燥得9.2g，直接进行氧化，板层显示上略有杂质。TLC环己烷∶乙酸乙酯＝1∶2实施例4 6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3氧-17α孕甾-4-烯-21，17-羧酸内酯操作在氩气保护下，将原料9.2g溶于92ml吡啶，将46毫升水和92毫升吡啶混合，将三氧化铬溶解到水(92ml)和吡啶(46ml)中，分批滴加到原料中(分为三批，间隔1小时)，加完第一批后加热到70度反应，加完第三批后板层检测反应，反应完后，假如乙酸乙酯稀释，出现固体物硅藻土过滤不溶物，乙酸乙酯洗涤滤饼，分层，乙酸乙酯反萃，干燥，蒸干，(最后升温60度，尽量蒸去吡啶)，过柱(环己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)，得纯品5.1gTLC环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1。权利要求1.一种，其特征在于该方法以化合物3β，5-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮I为原料，在17位引入环氧，然后再经过缩合，脱羟及氧化得到曲螺酮6β，7β，15β，16β-二亚甲基-3氧-17α孕甾-4-烯-21，17-羧酸内酯V，以下列反应式所示2.根据权利要求1所述的一种，其特征在于其中所述式II化合物的制备是在DMSO、THF和t-BUOK溶剂中将3β，5-二羟基-6β，7β，15β，16β-二亚甲基-5β-雄甾-17-酮与溴代三甲基硫醚反应，在其17位引入环氧，得到式II的化合物3.根据权利要求1所述的一种，其特征在于其中所述式III化合物的制备是在乙醇钠的乙醇溶液中，丙二酸二乙酯与式II化合物进行开环缩合，得到式III化合物4.根据权利要求1所述的一种，其特征在于其中所述式IV化合物的制备是在氩气保护下，在DMF中对式III的化合物进行脱羧反应得到式IV化合物5.根据权利要求1所述的一种，其特征在于其中所述式V曲螺酮的合成是对中间体IV在碱性条件下进行氧化脱羟水解，得到式V曲螺酮的化合物全文摘要本专利技术属于药物化学
本专利技术提供了合成甾体孕激素曲螺酮的方法，以3β，5－二羟基－6β，7β，15β，16β－二亚甲基－5β－雄甾－17－酮(化合物I)为原料，在17位引入环氧，然后再缩合，脱羟及氧化制得曲螺酮，本专利技术方法操作简单，收率高，成本低，宜于工业化生产。文档编号C07J21/00GK101092443SQ200610027940公开日2007年12月26日 申请日期2006年6月21日 优先权日2006年6月21日专利技术者李金亮, 赵楠 申请人:上海迪赛诺医药发展有限公司, 上海迪赛诺化学制药有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成曲螺酮的方法，其特征在于该方法以化合物３β，５－二羟基－６β，７β，１５β，１６β－二亚甲基－５β－雄甾－１７－酮Ⅰ为原料，在１７位引入环氧，然后再经过缩合，脱羟及氧化得到曲螺酮６β，７β，１５β，１６β－二亚甲基－３氧－１７α孕甾－４－烯－２１，１７－羧酸内酯Ｖ，以下列反应式所示：＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李金亮，赵楠，
申请(专利权)人：上海迪赛诺医药发展有限公司，上海迪赛诺化学制药有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]