溴铵类肌肉松弛剂的合成方法技术

本发明专利技术提供了溴铵类肌肉松弛剂，主要包括罗库溴铵、维库溴铵、泮库溴铵、哌库溴铵的合成方法，主要特点是在由５α－雄甾－２－烯－１７－酮转变为１７－乙酰氧基－５α－雄甾－２，１６－二烯的过程中采用乙烯酮作为酰化剂；在实现２α，３α－环氧化合物开环缩合的步骤时，采用压力釜作为反应器；在罗库溴铵最后一步操作中添加固体催化剂和干燥剂，使反应收率、产品质量大大提高。采用本发明专利技术所提供的技术，能够缩短了溴铵类肌肉松弛剂的合成时间，简化了操作的步骤，提高了产品质量，降低了生产成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及肌肉松弛剂的合成，具体涉及到溴铵类肌肉松弛剂的合成。
技术介绍
溴铵类肌肉松弛剂，特别是罗库溴铵、维库溴铵、泮库溴铵、哌库溴铵是外科手术中常用的肌肉松弛剂。 现有技术中一般以表雄酮(epiandrosterone)为起始原料，合成中间体2α，3α，16α，17α-二环氧-17-乙酰氧基-5-雄甾烷(intermediate 4，简称双环氧)，然后由该中间体与胺类化合物反应制得溴铵类肌肉松弛剂。该中间体(双环氧)的合成路线可按下面反应方程式进行，详情可参见US3553212，US4171306，US6090957专利中的相关内容。 方程式S 由中间体(双环氧)合成罗库溴铵的路线可用以下方程式R表示: 方程式R 其中由intermediate 5制备intermediate 6时，现有技术是采用将各种原料放置在一起长时间加热回流的方式来实现的，一般需要3天左右。 由中间体(双环氧)合成维库溴铵和泮库溴铵可由方程式VP表示: 方程式VP 方程式VP所表示的过程中，从中间体4到8(intermediate 8)在具体实施中往往合到一起，采用长时间地加热回流，促使反应的进行；也可以将中间体4先用碱处理成2α，3α-环氧-5α-雄甾烷-17β-羟基-16-酮后，再与哌啶进行开环缩合。 由中间体(双环氧)合成哌库溴铵可用方程式PI表示: 方程式PI 方程式PI所表示的过程中，从中间体4到11(intermediate 11)在具体实施中往往合到一起，现有的方法也是采用长时间加热回流的方法完成反应，或者直接采用中间体11A与其他反应物直接进行长时间加热回流的方法来完成。 在上述方程式所表示的合成溴铵类肌肉松弛剂的反应中，都包含有一步环氧化合物开环并与胺类化合物发生缩合的步骤，具体的是:方程式R和方程式R1中含有2α，3α-环氧化合物(intermediate 5A、intermediate 5)和吗啉缩合开环；方程式VP中的2α，3α-环氧化合物(intermediate 4、intermediate 8A)和哌啶缩合开环以及方程式PI中的2α，3α-环氧化合物(intermediate 4、intermediate 11A)和N-甲基哌嗪缩合开环，在现有的文献中这一步骤一般都是通过采用长时间加热回流操来实现的。其回流时间一般需要3-5天，这样做不仅反应时间太长，收率也不高，一般仅能达到50％左右。WO 2007/033348中在该转化步骤中用酸作催化剂，进行回流反应，使反应时间缩短至40小时，但按其所给的条件进行操作，我们不能得到文献内容所说的收率(80-89％)，收率仅能达到60％。 在中间体2(intermediate 2)制备中间体3(intermediate 3)的反应中，现有的工艺中采用5α-雄甾-2-烯-17-酮在酸催化下和酰化剂乙酸异丙烯酯来实现。但在这种情况下5α-雄甾-2-烯-17-酮难以被完全的转化，所得的反应物中杂质较多需要柱层析分离或仔细结晶才能制得较高纯度产品，而这样一来反应收率大大降低，也增加了后步对于产品处理的复杂性和操作难度。 US 4894369在用2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α，17β-二醇合成2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯(intermediate 5)的反应时，收率较低只有48％，而该过程的后处理中必须要采用柱层析和结晶操作才能得到纯度满足进行下一步反应要求的产品。 US 2005/0159398公开了制备2β-(4-吗啉基)-16β-(1-吡咯烷基)-5α-雄甾-3α-醇，17β-乙酸酯(intermediate 5)的方法。该方法采用的是先将17位-OH和3位的-OH都酰化成位二酯后，再通过选择性水解使3位-OH。我们发现3位的酯确实比17位的酯容易水解，但在水解过程中依然有部分的17位酯水解成17位-OH，产生杂质影响产品的纯度。 所以，溴铵类肌肉松弛剂的合成工艺仍然存在着较多的问题，还需要进一步的改进。
技术实现思路
针对现有技术存在的诸多不足，本专利技术提供了。溴铵类肌肉松弛剂有许多种，本专利技术所说的溴铵类肌肉松弛剂主要包括罗库溴铵、维库溴铵、泮库溴铵、哌库溴铵。在以表雄酮为起始原料合成不同的溴铵类肌肉松弛剂中，前面的几个步骤是相同的，而后面的步骤各不相同。有关罗库溴铵、维库溴铵、泮库溴铵、哌库溴铵合成的过程已经用上述的方程式来描述过。下面分步骤来说明本专利技术的相关内容: 在由5α-雄甾-2-烯-17-酮转变为17-乙酰氧基-5α-雄甾-2，16-二烯(intermediate 3)的过程中采用乙烯酮作为酰化剂。我们采用乙烯酮为酰化剂，使反应进行得很彻底，反应结束后经简单的处理即可得到很纯的产品，收率几乎达到了定量，与现有制备方法相比收率由80％左右提高到了98％以上，为下步反应的顺利进行提供了有利的条件。 在该步反应中，可先将中间体2(intermediate 2)5α-雄甾-2-烯-17-酮和一定体积的乙酸异丙烯酯混合，在对甲苯磺酸或硫酸的催化下反应至原料的含量不再明显变化，具体可以采用TLC进行含量的检测，然后将乙烯酮发生器制备的乙烯酮不停的通入反应器中，直止用TLC检测时原料用尽，此时反应完成停止通入乙烯酮，乙烯酮的具体制备方法可参考文献(H.盖尔曼有机合成第一集1957年10月第1版p266-268)。 用现有技术来实现2α，3α-环氧化合物的开环、缩合，所用的条件是加热回流，如方程R表示的罗库溴铵制备中由中间体5A到中间体5，方程式VP所表示的维库溴铵、泮库溴铵制备中由中间体8A到中间体8；方程PI所表示的哌库溴铵合成中由中间体11A到中间体11。但是由于反应介质中含有一定量的水，而回流反应温度只能在110℃左右，因此需要时间长回流，一般需要三天以上才可以完成反应，而且收率低一般只能达到40-50％。本专利技术采用在压力釜中用115-210℃反应，使反应时间大大缩短，一般在12-36小时即可使反应完成，且收率也大大提高，一般可到达75％以上。压力反应釜的材料可以是金属、搪瓷、耐高温塑料(如聚四氟乙烯)或其他耐高温树脂材料，其中采用内衬聚四氟塑料或耐高温树脂的压力反应釜所得的产品质量较好。 本专利技术的另外一点是在罗库溴铵的合成中，从中间体4(intermediate 4)双环氧到中间体(intermediate 7，中间体7)的合成过程按下列过程(见方程式IN7): 方程式IN7 上述反应中: 1、中间体4和吡咯反应生成中间体5A(intermediate 5A)。该步反应可以按文献(US4894369)的方法操作； 2、将中间体5A和吗啉开环、缩合得到中间体6A(intermediate 6A)。该步反应可以按文献(US4894369)或按本专利技术所提供的用压力反应器在升高温度下操作； 3、将中间体6A的3位羟基用羟基保护基保护起来得中间体6B(intermediate 6B)。羟基的保护可以采用现有的专著和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种溴铵类肌肉松弛剂的合成方法，其特征在于：在将５α－雄甾－２－烯－１７－酮转化为１７－乙酰氧基－５α－雄甾－２，１６－二烯的过程中，使用乙烯酮作为酰化剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王加旺，
申请(专利权)人：王加旺，
类型：发明
国别省市：88[中国|济南]