用作孕酮受体调节剂的11-磷类固醇衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的１１－磷类固醇衍生物、含有它们的药物组合物及其在治疗由孕酮或糖皮质激素受体介导的疾病或状态方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及U-磷类固醇衍生物、含有它们的药物组合物及其在治 疗由孕酮或糖皮质激素受体介导的疾病中的应用。更具体地说，用本专利技术化合物治疗的疾病包括，但不限于，继发性闭经；功能不良性出血； 子宫平滑肌瘤；子宫内膜异位症；多嚢卵巢综合征；子宫内膜、卵巢、 乳房、结肠和/或前列腺的癌和腺癌，II型糖尿病，葡萄糖耐量减低，高 血糖和X综合征。本专利技术化合物还用作避孕药并且用于使周期性月经出 血的副作用最小化(例如用于治疗经前综合征)以及用于避孕。
技术介绍
细胞内受体是一类与基因蛋白的调节有关的结构相关蛋白。类固醇 受体是这些受体的子集，包括孕酮受体(PR)、雄激素受体(AR)、雌激素 受体(ER)、糖皮质激素受体(GR)和盐皮质素受体(MR)。所述因子对基因 的调节需要细胞内受体和具有以影响基因转录的方式与受体选择性结 合的能力的相应的配体。孕酮受体调节剂(孕激素)已知在哺乳动物发育和体内稳态 (homeostasis)中起着重要作用。孕酮已知是对于乳腺发育、排卵和维 持妊娠所必需的。目前，类固醇孕激素激动剂和拮抗剂在临床上被批准 用于避孕、激素替代治疗(HRT)和治疗流产。而且，对于孕激素拮抗剂 在治疗子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤(纤维瘤)、功能不良性子宫出血 和乳房癌中的价值，有可靠的临床前和临床证据。目前的类固醇孕激素已被证明是4艮安全并且是可以耐受的。然而， 有时也报道归因于这些类固醇孕激素单独或与雌激素化合物联合的副 作用(例如乳腺增生、头痛、抑郁和体重增加)。一种受体的类固醇配体通常显示与其它类固醇受体的交叉反应性。 例如，很多孕激素也与糖皮质激素受体结合。非类固醇孕激素与类固醇 没有分子相似性，因此也预期在物理化学特性、药动学(PK)参数、组织 分布(例如CNS对外周神经系统)方面的不同，而更重要的是，非类固醇 孕激素也显示与其它类固醇受体没有/较小的交叉反应性。因此，在可预见的未来，非类固醇孕激素在生殖药理学中有可能作为主要药物出现。 已知孕酮受体以两种同种型存在，即全长的孕酮受体同种型(PR-B)及其较短的对应物(PR-A)。最近，已经针对孕酮受体剔除的小鼠(PRKO, 缺乏该受体的A-和B-同种型)、特异性地剔除PR-A同种型(PRAKO)和 PR-B同种型(PRBKO)的小鼠进行了充分的研究。在有关雌性小鼠的生 育、排卵子宫接受能力、子宫增生、乳腺增生、性接受能力，雄性小鼠 的性活动以及雄性小鼠的杀嬰倾向的生理试验中发现了有关PRKO 、 PRAKO和PRBKO的不同表型。这些发现使得化学家意识到不仅构建选 择性孕酮受体调节剂(SPRM)，而且还构建PR-A或PR-B选择性 孕酮受体调节剂。孕酮在生殖健康和功能中起主要作用。其对例如子宫、乳房、宫颈 和下丘脑-垂体单元的作用已得到证实。孕酮以及孕酮拮抗剂的作用是由 孕酮受体(PR)介导的。在粑细胞中，在确定与PR从非DNA结合形式转 化成结合DNA的形式有关的PR确定中，孕酮产生显著改变。该转化伴 随有有关热激蛋白的损失和二聚化。之后激活的PR二聚体结合孕酮反 应性基因的启动子区域内的特定DNA序列。据信，结合激动剂的PR通 过与辅激活物结合而激活转录，所述辅激活物受体与一般转录机制成分 之间的桥连因子的作用。之后是在细胞和组织水平上的转录产生性激动 剂作用的比例增加。这些孕酮受体配体表现出从纯粹的拮抗剂到混合激 动剂/拮抗剂的活性谱。1982年，宣布发现了与孕酮受体结合、拮抗孕酮受体的作用并且拮 抗孕酮的作用的化合物。虽然像雌激素之类的化合物以及某些酶抑制剂 能够阻止内源孕酮的生理学作用，但是术语"抗孕激素(antiprogestin)，， 被定义为与孕激素受体结合的化合物。来自医学研究所(Donaldson， Molly S.; Dorflinger， L.; Brown, Sarah S.; Benet, Leslie Z., Editors、 C/z'm'ca/ J/7/ /z'cWo似q/"M /e/ n'加we -/S(5, am/ 6^/2er a"印roge/w"似、 Committee on antiiprogenstins: Assessing the science, Institute of medicine, National Academy Press, 1993)的々艮告和1述了与抗孕激素的作用有关的若 干医学条件。鉴于孕酮在生殖中所起的关键作用，抗孕激素在节育包括 避孕、催经和医学中止妊娠中起作用就毫不奇怪了，但是很多其它潜在 用途得到小型临床和临床前研究的支持，例如分娩；治疗子宫平滑肌瘤 (纤维瘤)、治疗子宫内膜异位症；HRT;乳房癌；男性避孕等。孕酮激动剂的作用和用途已经被证实。另外，最近发现，与已知抗 孕激素结构相关的某些化合物在某些生物学系统中具有激动剂活性(例^口 the classical progestin effects I the estrogen-primed immature rabbit uterus; cf. C. E. Cook et al., Life Sciences, 52, 155-162 (1993))。所述化合 物是人细胞衍生的受体系统中的部分激动剂，其中它们与有别于孕激素 和抗孕激素位点的位点结合(Wagner et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 93, 8739-8744 (1996))。因此， 一般类别的抗孕激素可以有亚类，其在它们 的临床特性方面是可以变化的。模拟孕酮的某些作用(激动剂)、拮抗这些作用(拮抗剂、抗孕激素) 或表现混合作用(部分激动剂和混合激动剂/拮抗剂)的被称为孕酮受体 调节剂(PRMs)的化合物，可以用于治疗多种疾病。PR激动剂可以一皮用 于女性避孕和绝经后激素治疗。最近在妇女和非人灵长类进行的研究发 现，PR拮抗剂也可以具有作为避孕药的潜能，并且可以用于治疗各种 妇科和产科疾病，包括纤维瘤、子宫内膜异位症并且或许激素依赖的癌 症。临床上可用的PR激动剂和拮抗剂是类固醇化合物，并且经常引起 归因于其与其它类固醇受体相互影响的副作用。最近，许多受体-选择性 非类固醇PR激动剂和拮抗剂已经出现。非类固醇PR拮抗剂，其在结 构上不同于类固醇类，可以具有选择性拮抗其它类固醇受体的更大的潜 能。专利技术概述本专利技术涉及式(I)化合物<formula>formula see original document page 9</formula>(I)n是1 - 3的整数;R。选自羟基、囟素、Cw烷基、d—3烷氧基、氰基、硝基、氨基、 (d.4烷基氨基)和二(d.4烷基)氨基；X选自O和S;R^和R2各自独立地选自羟基、d-4烷基、-0>0-(:1.4烷基)2、 d-4烷氧基、卣代d—4烷基、卣代CM烷氧基、苯基、-O-苯基、-O-芳烷基和 NR5R6;其中苯基，无论单独或者作为取代基的部分，任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代羟基、羧基、卣素、Cw烷基、Cw烷氧基、氰基、硝基、氨基、(d—4烷基氨基)和二(c!4烷基)氨基；其中RS和RS各自独立地选自氢和d—4烷基；或者，115和本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　ｎ是１－３的整数；　Ｒ↑［０］选自羟基、卤素、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、氰基、硝基、氨基、（Ｃ↓［１－４］烷基氨基）和二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基；　Ｘ选 自Ｏ和Ｓ；　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地选自羟基、Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｃ（－Ｏ－Ｃ↓［１－４］烷基）↓［２］、Ｃ↓［１－４］烷氧基、卤代Ｃ↓［１－４］烷基、卤代Ｃ↓［１－４］烷氧基、苯基、－Ｏ－苯基、－Ｏ－芳烷基和ＮＲ↑［５］Ｒ ↑［６］；　其中苯基，无论单独或作为取代基的部分，任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、羧基、卤素、Ｃ↓［１－３］烷基、Ｃ↓［１－３］烷氧基、氰基、硝基、氨基、（Ｃ↓［１－４］烷基氨基）和二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基；　 　其中Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各自独立地选自氢和Ｃ↓［１－４］烷基；或者，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与其连接的氮原子一起形成５－７元饱和或部分不饱和的含有氮的杂环基环；其中含有氮的杂环基环任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、羧基、 Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、硝基、氰基、氨基、（Ｃ↓［１－４］烷基氨基）和二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基；　或者，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与其连接的磷原子一起形成５－７元饱和的含有磷的杂环基环；其中含有磷的杂环基环任选被一个 或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、羧基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、硝基、氰基、氨基、（Ｃ↓［１－４］烷基氨基）和二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基；　Ｒ↑［３］选自－ＯＨ和－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｏ－Ｃ↓ ［１－４］烷基和－Ｏ－苄基；　Ｒ↑［４］选自氢、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［２－４］烯基、Ｃ↓［２－４］炔基、－Ｃ↓［１－４］烷基－ＣＮ，卤代Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｃ↓［１－４］烷基－苯基、－Ｃ↓［２－４］烯基－苯基和－Ｃ↓［２－４］炔 基－苯基；　或者，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与其连接的碳原子一起形成Ｃ（＝Ｏ）或者５－７元含有氧的饱和或部分不饱和环结构；其中含有氧的环结构还任选被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、羧基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基 、＝ＣＨ↓［２］，硝基、氰基、氨基、（Ｃ↓［１－４］烷基氨基）和二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基；　或者其可药用盐、酯或前药。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：W姜，Z隋，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]