本发明专利技术公开了一种结构式如（Ⅰ）所示的，具抗肿瘤活性的水溶性酚性三萜化合物，以及以醌甲基三萜化合物为起始原料的制备方法。化合物结构式（Ⅰ）中，Ｒ↓［１］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基，Ｍ为Ｎａ、Ｋ、ＮＨ↓［４］或Ｃａ，Ｒ↓［２］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］酰基，Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］为Ｈ或ＯＨ，或者Ｒ↓［３］为Ｈ且Ｒ↓［４］为（＝Ｏ）或Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］所在的７－８位碳原子间为双键。本发明专利技术公开的化合物可制成药学上的各种剂型，包括注射剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂和搽剂，特别适合于制备注射剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及酚性三萜化合物，更具体地说涉及一类具抗肿瘤活性的水 溶性酚性三萜化合物及其制备方法。
技术介绍
癌症是人类健康的大敌，是疾病导致死亡的头号杀手，目前，中国每年死于癌症的人数为140万到150万，其造成的经济损失，专家估计为每 年140亿。抗肿瘤药物治疗是癌症治疗的主要方法之一，天然产物是发现 新抗肿瘤药物的宝库，许多抗肿瘤药物的先导化合物都是从天然中获得， 如长春碱、长春新碱、喜树碱、紫杉醇等，但这些天然化合物往往由于毒 副作用、溶解性、稳定性等，需要进行结构修饰或改造，才能成为临床使 用的抗肿瘤药物。醌甲基三萜化合物是天然存在的一类具有抗肿瘤作用的化合物，由于 其A环存在特异的醌甲基结构，使得其具备抗肿瘤活性的同时，也容易发 生聚合等反应，在溶液中对PH值高度敏感，在酸性和碱性条件下均不稳 定，异发生开环、重排等多种反应。天然产生的醌甲基三萜化合物为酯溶性成分，在水中几乎不溶解， 难以直接以静脉注射方式给药。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种6位带磺酸基并成盐的水 溶性酚性三萜化合物，以克服醌甲基三萜化合物对PH值高度敏感的缺点， 并大大增加水溶性。本专利技术的另一目的是提供该化合物的制备方法。本专利技术提供了一种具有体内抗癌活性的水溶性酚性三萜类化合物，其结构式如下式所示:(I)<formula>formula see original document page 5</formula>M = Na、 K、肌或Ca; R产H或C广Ct2垸基； R2=H、 d-C,2垸基或CrC,2酰基等； R3、 R4为H或OH，或者R3为H且R4为(=0)， 或R3、 R4所在的7、 8位碳原子间为双键。 本专利技术还涉及上述化合物(I)的结晶水合物及化合物(I)在药学上可 接受的剂型。本专利技术化合物(I)的制备方法，包括以下步骤a)醌甲基三萜化合物用与水相混溶的有机溶剂溶解后，和亚硫酸氢盐 的水溶液混合均匀，在室温下搅拌至反应溶液呈接近无色；4(TC以下减压 浓縮至干，得粗品，反应式如下所示。b)步骤a)所得粗品中加入甲醇、无水乙醇或异丙醇使其溶解，过滤， 滤液4(TC以下减压浓縮至干，所得固体用溶剂于0 4'C重结晶，析出白色 结晶，过滤，即得产品。上述制备方法中，醌甲基三萜化合物是指2位为羰基，1与10位间、 3与4位间、5与6位间都为双键，4位为甲基，3位为羟基或烷氧基或酰 氧基的三萜化合物。上述歩骤a)中，溶解醌甲基三萜化合物的与水混溶的有机溶剂选自丙 酮、甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，优选乙醇。亚硫酸氢盐选自亚硫酸 氢钠、亚硫酸氢钾、亚硫酸氢铵或亚硫酸氢钙，优选亚硫酸氢钠。上述制备方法中，醌甲基三萜化合物与亚硫酸氢盐的摩尔比为1 : l 1.2，优选i : i.i。上述步骤b)中，重结晶所用的溶剂选自甲醇、乙醇、氯仿-甲醇、丙 酮-水、甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水或者四氢呋喃-水，优选乙醇-水。本专利技术的化合物(I)可以制成药学上的各种剂型，包括注射剂、片剂、 胶囊剂、颗粒剂和搽剂等各种剂型，特别适合于制备注射剂。本专利技术动物体内药理试验结果显示，对人前列腺癌PC-3裸小鼠移植 瘤的生长有明显抑制作用。人前列腺癌PC-3细胞株为抗肿瘤药物普筛的 细胞株，本专利技术涉及的一类化合物对各种实体瘤、腺瘤、血液系统肿瘤均有治疗作用，由于可以静脉注射方式给药，尤其适合于对血液系统肿瘤如慢性粒细胞白血病，多发性骨髓瘤等的治疗。本专利技术的有益效果本专利技术公开的化合物具备优良的水溶性，能配置成稳定的溶液，尤其 适合于静脉注射给药方式，并且具有较好的抗肿瘤活性。具体实施例方式下面结合具体的实施例对本专利技术作进一步阐述，但实施例不限制本发 明的保护范围。实施例l:由南蛇藤素(Celastrol)为原料制备化合物A。 取20.5mg南蛇藤素(Cdastrol)用lml丙酮溶解后，向其中加入0.5ml 亚硫酸氢钠水溶液(含亚硫酸氢钠5.66mg)，搅拌下反应至溶液变为无色澄 清。4(TC下减压浓縮至干，得白色粉末。加异丙醇使溶解，过滤，滤液40 。C以下减压浓縮至干，用乙醇-水于0 4。C重结晶，析出白色结晶，减压 过滤得白色针状结晶20.8mg。实施例2:由南蛇藤素(Celastrol)为原料制备化合物A。 取502mg南蛇藤素(Celastrol)用10ml乙醇溶解后，向其中加入5ml 亚硫酸氢钠水溶液(含亚硫酸氢钠128mg)，搅拌下反应1小时，溶液变为近无色澄清的溶液。40。C下减压浓縮至干，得白色粉末。加无水乙醇使溶解，过滤，滤液4(TC以下减压浓縮至千，用乙醇-水于0 4'C重结晶，析 出白色结晶，减压过滤得白色针状结晶516mg。 分析结果化合物A的核磁共振光谱数据'HNMR (DMSO-d6, 300M), S 12.01 (1H, s， -COOH)， 8.81 (1H， s, -OH), 7.62 (1H, s, -OH), 6.58 (3H， s, H-l)， 5.81 (1H, d， J=6.2Hz， H-7), 4.49 (1H, d， J=6.2Hz, H-6), 2.21 (3H, s. 23-CH3)， 1.62 (3H, s, 25-CH3), 1.18 (3H, s， 26-CH3), 1.09 (3H, s, 30-CH3)， 1.05 (3H， s， 28-CH3)， 0.59 (3H, s, 27-CH3)。13CNMR (DMSO, 300M), S 179.87(C-29)， 149.03 (C-8)， 143.68 (C-2), 141.57 (C醫IO)， 140.54 (C-3), 122.85 (C-4)， 121.44 (C-5), 118.30 (C-7), 108.67 (C-l)， 59.79 (C-6)， 44.03 (C-18), 43.56 (C-14)， 39.50 (C-20), 37.67 (C國9), 37.50(C-13), 36.60* (C-ll), 36.60* (C-16), 34.76* (C-22), 34.41 (C-25), 32.63 (C-30), 31.55 (C-28), 30.21 (C-12), 30.21 (C-17), 30.21 (C-19), 29.7 (C-21), 28.65 (C-15), 21.21 (C-26), 18.04 (C-27), 13.19 (C-23)。 *表示可能应互换的 归属。A的质谱数据ESI-MS(负离子)m/z531.7。 实施例3:由南蛇藤素(Celastrol)为原料制备化合物A。 取10.58g南蛇藤素(Celastrol)用100ml乙醇溶解后，向其中加入50ml 亚硫酸氢钠水溶液(含亚硫酸氢钠2.64g)，搅拌下反应l小时，溶液变为近 无色澄清的溶液。4(TC下减压浓縮至干，得白色粉末。加无水乙醇使溶解， 过滤，滤液4(TC以下减压浓縮至干，加入约170ml无水乙醇和7ml水，超 声使溶解，0 4"C放置，析出白色晶体，过滤得11.4克。实施例4:由扁蒴藤素(Pristimerin)为原料制备化合物B。 取19.5mg扁蒴藤素(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类结构式如（Ⅰ）所示的水溶性酚性三萜化合物。 ＊＊＊ （Ⅰ） Ｒ↓［２］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］酰基； Ｍ为Ｎａ、Ｋ、ＮＨ↓［４］或Ｃａ； Ｒ↓［１］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１ ２］烷基； Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］为Ｈ或ＯＨ，或者Ｒ↓［３］为Ｈ且Ｒ↓［４］为（Ｏ＝），或Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］所在的７、８位碳原子间为双键。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：曾佳烽，潘俊芳，李宝莹，朱勤，方通，倪慧艳，
申请(专利权)人：上海华拓医药科技发展股份有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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