１９－取代孕酮衍生物的.制备方法技术

本文介绍具备１９－羟化酶抑制活性并且可用作抗高血压药剂的１９－取代孕酮衍生物及其相关化合物。可以根据所需的特定１９－取代孕酮或相关化合物的本性来选择适宜的合成途径从而制备这些化合物。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及用作19-羟化酶抑制剂的。业已发现，与脱氧皮质酮(DOC)相比，19-降脱氧皮质酮(19-降DOC)表现出很高的高血压激活性〔Funder等人，《内分泌学》，103，1514(1978)〕。在促进Na+转移通过蟾蜍膀胱上皮的过程中，该物质所发挥的作用与醛甾酮等效〔Perrone等人，Am.J.Physiol.，41，E406(1981)〕，其Na-保持活性为DOC的2-5倍〔Kagawa等人，Soc.Exp.Biol.Med.，94，444(1957)〕。19-降DOC已经由患有肾上腺再生高血压(ARH)的鼠体〔Gomez-Sanchez等人，《内分泌学》，105，708(1979)〕和人体〔Dale等人，《甾族化合物》，37，103(1981)〕分离得到。对于三种不同类型患有高血压的鼠ARH、患自发性高血压的鼠(SHR)以及盐敏感近交Dahl鼠进行观察的结果表明，该化合物的排泄量增加(Griffing等人，《内分泌学》，121645(1987)〕;Dale等人，《内分泌学》，110，1989(1982);Gomez-Sanchez等人，《甾类化合物生物化学杂志》，25，106(1986)〕。而在许多不同类别的人类高血压患者的尿中，也观察到19-降DOC的含量增加〔Griffing等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，56，218(1983)〕。在生物合成19-降甾族化合物如19-降DOC的过程中，初始步骤是进行适宜的甾族化合物如DOC的肾上腺19-羟基化反应。通过抑制DOC的19-羟基化反应而产生的抑制生物合成19-降DOC的作用可以降低动物体内19-降DOC的含量从而削弱该物质诱发高血压病的效果。事实说明，10-(2-丙炔基)雌-4-烯-3，17-二酮(一种已知的芳化酶(aromatase)抑制剂和羟化酶抑制剂)能够阻滞高血压病的发展，在被施用该物质的刚断奶的SHR鼠的尿中游离19-降DOC的含量有所下降。〔Melby等人，《高血压》，10，484(1987)〕。本专利技术涉及19-降脱氧皮质酮抑制剂，它是在19-位上具有多种取代基或代替19-甲基的特定基团的孕酮衍生物。该化合物可根据需要在21-位上具有羟基取代基或酯化羟基取代基并且可视具体情况而定在11-位上被氧化。本专利技术涉及下式化合物 式中R1为氢、羟基或 ;R2是(H)(H)、(H)(OH)或O;R8为CH≡C-(CH2)n-、CH2＝CH-(CH2)n-、Y-C≡C-CH2-、CH2＝C＝CH-，环丙基-N(R)-(CH2)n-、R7-S-(CH2)n-、R7-S-、N3-(CH2)n-、R6S-C(O)-S-(CH2)n-、R6O-C(O)-S-(CH2)n-或 ;R4为＝O，(H)(OH)、(H)(OR8)或＝CH2;R5为氢、氨基、羟基、氧或亚甲基;R6为C1-6烷基C5-7环烷基或苯基;R7为氢、C1-6烷基、环丙基、C2-6链烷酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基;R8为C2-10链烷酰基;R为氢或甲基;X为O、S或NH;Y为氯、溴或碘;n为整数1至4;每一条点画线代表可根据需要而存在的双键，先决条件是只有当R4为(H)(OH)或当4，5-位或6，7-位无双键时5，6-(双键)方可存在以及只有当R2为(H)(H)时9，11-双键方可存在。上述C1-6烷基可以是诸如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基之类直链或支链状基团。C5-7环烷基可以环戊基、环己基或环庚基为代表。可供列举的C2-6链烷酰基有如乙酰基、丙酰基、丁酰基和己酰基有代表性的C2-10链烷酰基为乙酰基、丙酰基、丁酰基、己酰基、辛酰基和癸酰基。可以采用各种方法制备本专利技术的化合物。因此，为了制备19-乙炔基化合物，可以选用5α，10α-环氧甾族化合物作为适宜的中间体。此时该分子中的任何羟基或酮基都得到保护。任何羟基的保护均以采用甲硅烷基醚为佳，而经过保护的酮通常以相应的酮缩醇形式存在，且以乙二醇缩酮为佳。所述5α，10-环氧甾族化合物与炔丙基镁溴化物反应产生相应的5α-羟基-10β-炔丙基化合物即5α-羟基-19-乙炔基甾族化合物。可以借助一般方法于此时或某一适宜的后续步骤脱除任意保护基。在保护3-羟基存在的情况下，经过去保护作用得到的通常是相应的游离3-羟基化合物。采用标准试剂和方法如琼斯试剂或奥盆诺尔氧化便可将该化合物氧化为相应的3-酮。出现在该方法起始时刻的任何5-羟基均可以在发生氧化作用的同时脱水形成△4-化合物或者可以借助酸进行特定的处理而被脱水，事实上，一旦引入炔丙基，便会使进行反应的顺序具有某种程度的灵活性。通过用N-溴丁二酰亚胺进行氧化处理随后与诸如氢硼化钠之类氢化物和氢氧化钠/甲醇依次进行反应，便可由甾族5(10)-烯制得上述相应的起始物5α，10α-环氧化合物。这种5(10)-烯自身是通过采用一般方法由相应的1，3，5(10)-三烯经分步还原制得的。在该还原过程中或者制备该还原产物的过程中，可以利用各种含氧官能化合物作为适宜的特定化合物。所以，这样一种基团可被导入。被护、氧化或还原，或者是经历这些操作的组合过程。在制备这些19-乙炔基化合物的另一方法中，3，3，17，17-双(亚乙二氧基)-19-乙炔基雄5-烯可被用作原料。采用0.3%处于叔丁醇中的高氯酸以及二氯甲烷便可使这种双缩酮的17-位发生水解产生相应的17-酮，然后，该酮与甲氧基乙酸甲酯和二异丙基氨基化锂反应从而使所述酯(即其亚甲基)加到17-酮之上形成17-取代17-羟甾类。脱水作用可以引入一个17-环外双键，而所得到的α-甲氧基酯可借助诸如氢化二异丁基铝之类的氢化物还原剂被还原为相应的2-甲氧基乙醇(烯醇醚)，它还会进一步与酸作用从而水解烯醇醚和3-缩酮。得到所需的21-羟基-20-氧代孕烷。在该方法的一种变通方式中，还可以将作为原料的19-乙炔基雄-4-烯-3，17-二酮通过一般步骤转化为相应的3-乙氧基-3，5-二烯。在脱除各种保护基之后，使17-酮如上所述进行反应，最终得到上述同一产物。为了制备本专利技术的其它10-取代化合物，可以使用其19-位被官能化的适宜的甾族化合物。也就是说，使用适宜的19-羟甾类或甾-19-醛。因此，举例来说，为了获得10-(1，2-丙二烯基)化合物，可以采用19-羟孕酮作为原料。该物质先被转化为相应的19-酯，然后再将两个酮官能团以乙二醇缩酮的形式保护起来，通过水解将19-乙酸酯转化为19-羟基并且再将该羟基氧化为相应的19-醛。该19-醛先与三甲硅烷基乙炔化锂、随后再与乙酰氯和四丁基氟化铵反应。产生相应的19-乙酰氧基-19-乙炔基化合物。然后，用戊炔酮和丁基锂处理化合物便可产生10-(1，2-丙二烯基)。此时，借助一般方法脱除任意保护基便可产生所需的10-(1，2-丙二烯基)甾类产物。为了获得本专利技术的19-环丙基氨基化合物，需使3，3，2020-双(亚乙二氧基)孕-5-烯-19-醛与环丙胺反应。采用诸如氢化铝锂之类的氢化物还原剂便可将这一亚氨基化合物还原为相应的胺，随后脱除保护基，这样便可得到所需产物。以19-羟孕酮为原料可制备其它化合物。先将其转化为相应的三氟甲磺酸酯，再用乙基黄原酸钾置换该磺酸酯。水解所得到的黄原酸盐便可本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式所示化合物的制备方法：＊＊＊式中Ｒ↑［１］为氢、羟基或Ｒ↑［６］－Ｃ－Ｎ－；Ｒ↑［２］为（Ｈ）（Ｈ）、（Ｈ）（Ｈ）（ＯＨ）或Ｏ。Ｒ↑［３］为ＣＨ三Ｃ－（ＣＨ↓［２］）－、ＣＨ↓［２］＝ＣＣＨ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－、Ｙ－Ｃ三 Ｃ－ＣＨ↓［２］－、ＣＨ↓［２］＝Ｃ＝ＣＨ－、环丙基－Ｎ（Ｒ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－或Ｒ↑［７］－Ｓ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－；Ｒ↑［４］为＝Ｏ、（Ｈ）（ＯＨ）、（Ｈ）（ＯＲ↑［８］）或＝ＣＨ↓［２］；Ｒ↑［５］为氢、氨基、羟基、氧或亚甲基；Ｒ↑［６］为Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［５－７］环烷基或苯基；Ｒ↑［７］为氢、Ｃ↓［１－６］烷基、环丙基、Ｃ↓［２－６］链烷酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；Ｒ↑［８］为Ｃ↓［２－１０］链烷酰基；Ｒ为氢或甲基；Ｙ为氯、溴或磺；ｎ为整数１－４，各条点画线代表可根据需要而存在的双键，先决条件是只有当Ｒ↓［４］为（Ｈ）（ＯＨ）或当４。５－位或６，７－位无双键时５，６－双键方可存在以及只有当Ｒ↑［２］为（Ｈ）（Ｈ）时９，１１－双键方可存在，该方法选自：（ａ）用氢化物还原剂还原１ ０－（２－丙炔基）－２０－甲氧基－１９－降孕－５，１７（２０）－二烯－２１－酸酯产生相应的２１－羟基化合物，随后借助一般方法脱除所有保护基；（ｂ）使适宜的５α，１０α－环氧－１９－降孕烷与炔丙基镁溴化物反应，产生相应的５α－羟基－１０β －炔丙基－１９－降孕烷，随后借助一般方法脱除所有保护基，必要的话，采用标准试剂将目的产物中所有３－羟基氧化为酮，经酸法去除所有５－羟基得到Δ↑［４］－化合物：（ｃ）使适宜的１０－（１－乙酰氧基－２－丙炔基）－１９－降孕烷与戊炔基酮和丁基 锂反应得到具有１０－丙二烯基的化合物。随后借助一般方法脱除所有保护基；（ｄ）使适宜的孕烯－１９－醛与环丙胺反应生成相应的１９－环丙亚氨基化合物，随后经氢化物还原生成胺并借助一般方法脱除所有保护基；（ｅ）使适宜的１９－羟孕烷的三氟甲磺 酸酯与乙基黄原酸钾反应，随后经水解生成相应的１９－基孕烷。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：吉恩W霍尔伯特，J奥尼尔约翰斯顿，
申请(专利权)人：默里尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]