２２Ｒ或２２Ｓ形式的下式化合物，式中，Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］相同或不同，各代表氢原子或氟原子，其前提是，Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］不同时为氢原子；制备所述化合物的方法；含有所述化合物的药物组合物；以及所述化合物在治疗炎症和过敏性疾病中的应用。＊＊＊。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的、具有消炎和抗过敏活性的化合物及其制备方法。本专利技术还涉及含有这些化合物的药物组合物和所述化合物的药理学应用方法。本专利技术的目的是提供具有消炎、免疫抑制和抗过敏活性的糖皮质甾类或其药物组合物，所述糖皮质甾类或其药物组合物在给药部位(如呼吸道内、皮肤上、肠内、关节内或眼内)具有很高的活性，在将其直接给于既定的目标区域时，由此而造成的糖皮质激素全身反应很低。已经知道，糖皮质甾类(GCS)可用于局部治疗炎症、过敏性疾病和免疫性疾病如呼吸道疾病(如气喘、鼻炎)、皮肤病(如湿疹、牛皮癣)或肠道疾病(溃疡性结肠炎、节段性回肠炎(Morbus Crohn))。当用糖皮质甾类局部治疗时，其在临床上比全身治疗(如使用糖皮质甾类片剂)优越，特别是由于必需剂量的降低而在减小疾患局域之外糖皮质甾类的副作用方面。为了在例如严重的呼吸道疾病中达到更高的临床优越性，GCS必须具有合适的药理分布。他们不仅应该在给药部位具有很高的内在糖皮质甾类活性，而且也应该能在吸收到全身循环前后快速失活。本专利技术的目的之一是提供新的GCS化合物。所述新化合物的特征是在用药部位具有很高的消炎、免疫抑制和抗过敏的效力，特别是它们可以明显地改善该效力与在治疗区域外诱发GCS作用的活性之间的关系。本专利技术的化合物是下述通式化合物的22R或22S差向异构体， 式中X1和X2相同或不同，各代表氢原子或氟原子，其前提是X1和X2不同时为氢原子。由于22位碳原子的手性，式(Ⅰ)的22R和22S单个差向异构体可以用下述方式阐明 式中X1和X2如上所定义。上述式Ⅰ的差向异构体22R和22S分别定义为含有不多于2%(重量)、最好是不多于1%(重量)的另一差向异构体的化合物。优选的本专利技术化合物是下式结构所示的22R和22S差向异构体 优选的甾族化合物在22位碳原子上具有R构型。式Ⅰ的16α，17α-缩醛可以由下式化合物与下式醛反应来制备， 式中X1和X2具有上面给定的意义。该反应通过将甾族化合物加到所述醛与酸催化剂如高氯酸、对甲苯磺酸、盐酸等一起在醚、最好是二噁烷中或在乙腈中的溶液中进行的。式Ⅰ化合物也可以通过下述相应的16α，17α-丙酮化合物与下述的醛进行缩醛转移反应来制备 式中X1和X2具有上述给定的意义。所述反应是通过将所述甾族化合物加到所述醛与酸催化剂如高氯酸、对甲苯磺酸、盐酸一起在醚、最好是二噁烷中或在乙腈中的溶液中进行的。所述反应也可以在烃类反应介质、最好是异辛烷中或在卤代烃、最好是二氯甲烷或氯仿中进行，上述孕甾烷衍生物(16，17-丙酮化合物或16，17-二醇)在所述烃类反应介质中的溶解度小于1mg/l。所述反应由氢卤酸或有机磺酸如对甲苯磺酸催化。所述反应在反应介质(当该反应在烃类溶剂中进行时)中在小颗粒的惰性材料如玻璃、陶瓷、过筛二氧化硅(砂)或惰性金属粒子如粒状不锈钢或钛存在下进行。通过重结晶法代替较昂贵的层析方法，便可仅得到22R-差向异构体，该异构体的纯度足以用作药物。当在烃类中进行反应时，甾体-催化剂配合物将形成大粘块，后者使搅拌和有效地反应难以进行。为了解决这一问题，使用小颗粒惰性材料并有效地进行搅拌以防止大块物的形成，代之以将甾体-催化剂配合物分成围绕着所述颗粒的薄层。由此大大增大了反应表面，并使与羰基化合物的反应进行得非常快。在本方法中所用的惰性颗粒材料，最好是二氧化硅(SiO2)，应该由可自由流动的小颗粒组成。粒度为0.1-1.0mm。优选为0.1-0.3mm。在该反应中所用的量为1∶5-1∶50，优选为1∶20。氢卤酸应该理解为氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸和氢碘酸以及相应的氧卤酸如高氯酸。缩醛化反应所形成的各个22R和22S差向异构体实际上具有相同的溶解特性。因此，不可能通过常规的拆分立体异构体的方法如分级结晶法将它们从差向异构体的混合物中分离出来。为了分别得到各个差向异构体，将上述式Ⅰ的立体异构体混合物进行柱层析，这样，由于它们在固定相上具有不同的迁移能力，从而将它们分离。例如，层析可以在Sephadex LH型的交联葡聚糖凝胶如Sephadex LH-20上用合适的有机溶剂作为洗脱剂来进行。Sephadex LH-20(由Pharmacia Fine Chemicals AB，Uppsala，Sweden制备)是一种珠状的羟丙基化的葡聚糖凝胶，其中葡聚糖链被交联成三维的多糖类网状结构。作为流动相，已成功地使用了卤代烃，如氯仿或庚烷-氯仿-乙醇的0-50∶50-100∶10-1的混合物，优选20∶20∶1的混合物。另外，层析可以在微粒状键合相柱如10μm十八烷基硅烷(μBondapak C18)或μBondapak CN柱上用合适的有机溶剂作为流动相来进行。已成功地使用了乙醇-水的40-60∶60-40的混合物。22R和22S差向异构体也可以按下法从下式的立体异构体混合物得到。 式中X1和X2具有上述给定的意义，R3为具有1-5个碳原子的直链烃链的羧酸残基，优选为乙酰基，所述方法是，在Sephadex LH-20上用合适的溶剂或溶剂混合物如庚烷-氯仿-乙醇的0-50∶50-10∶10-1、优选20∶20∶1的混合物作为流动相层析拆分后，将分离后的式Ⅳ的22R和22S差向异构体用碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐例如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或者碳酸氢钠或钾进行碱催化水解，分别得到上述式Ⅱ和Ⅲ的22R和22S差向异构体。水解也可以用酸如盐酸或硫酸作为催化剂进行。式Ⅳ化合物按照在姊妹申请(我们编号为D1093-1SE)中所述的方法制备。根据炎症部位不同，可以通过各种局部给药的方式使用本专利技术化合物，例如，经皮肤给药、非胃肠道给药，或者通过吸入法在呼吸道内局部给药。配方设计的主要目的是使活性甾体成份达到最佳生物利用度。就用于经皮给药的配方而言，如果所述甾体以高热力学活性溶解在载体中，那么它就利于达到上述目的。采用适宜的体系或溶剂即可达到这一效果。所述体系或溶剂包括适宜的二醇，例如，丙二醇或1，3-丁二醇，这些二醇既可直接使用，也可以与水混合使用。借助于表面活性剂作为加溶剂，也可能使甾体完全或部分溶解在亲脂相中。经皮给药的组合物可以是软膏、水包油霜剂、油包水霜剂或洗液。在乳剂载体中，包括被溶解的活性成份的体系可以形成分散相及连续相。甾体也可以以微粉化的固体物质的形式存在于上述组合物中。甾体的加压气雾剂是用于经口腔吸入或鼻吸入给药的剂型。该气雾剂体系的设计方法使得每一释放剂量含有10-1000μg，优选20-250μg活性甾体。活性最高的甾体的给药剂量应在上述剂量范围中的较低剂量。微粉化甾体由基本上小于5μm的颗粒组成，这些颗粒借助于分散剂悬浮于抛射剂混合物中，所述分散剂的例子有脱水山梨醇三油酸酯，油酸，卵磷脂或二辛基磺基琥珀酸钠盐。也可借助于干粉吸入器服用甾体。一种可行的方法是将微粉化的甾体与诸如乳糖或葡萄糖之类的载体物质混合。将该粉末混合物分装于硬明胶胶囊中，每粒中含有所期剂量的甾体。然后将该胶囊放入粉末吸入器中，该药剂通过吸入送入患者的呼吸道。另一种可行的方法是将微粉化粉末加工成在服药期间会破裂的小球体。将该球化后的粉末装入多剂吸入器(如Turbuhaler)中的储药器中。将计量表调至所期剂量，然后使患本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ所示的化合物２２Ｒ或２２Ｓ差向异构体，＊＊＊Ⅰ式中Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］相同或不同，各代表氢原子或氟原子，其前提是，Ｘ↓［１］和Ｘ↓［２］不同时为氢原子。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PH安德森，BI阿克塞尔森，RI布拉特桑德，AB特莱恩，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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