本发明专利技术涉及具有式（Ｉ）的甾族５α－还原酶抑制剂及其可药用的盐的制备方法。由于本发明专利技术化合物具有５α－还原酶抑制作用，因此可用于治疗雄激素依赖性疾病。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
专利说明 本专利技术涉及制备不饱和的17β-取代的3-羧基甾族化合物的方法，含有这类化合物的药用组合物以及利用这类化合物对睾甾酮5α-还原酶的抑制作用而将其用作雄激素作用的抑制剂。 在某些与雄激素应答的组织中，睾甾酮主要是通过其5α-还原的代谢产物-二氢睾甾酮(DHT)-的介导而发挥作用(Bruchowsky N.，Wilson J.D.;J.Biol.Chem.243，5953，1968)。睾甾酮在5α-还原酶的催化下转化为二氢睾甾酮，并且如果5α-还原酶被抑制，则二氢睾甾酮的形成会减少，从而使得其特定的雄激素作用被减弱或被抑制。 5α-还原酶抑制剂可在医学上用于治疗雄激素过多症，如良性前列腺增生症和前列腺癌等某些前列腺疾病，以及粉刺、皮脂溢、女性多毛症和男性秃顶等某些皮肤、毛发疾病(Siiteri P.K.，Wilson J.D.，J.Clin Invest.49，1737，1970;Price V.H.，Arch.Dermatol.Ⅲ，1496，1975;Sandberg A.A.，Urology 17，34，1981)。另外，5α-还原酶抑制剂可有助于乳腺癌的治疗，因为已知该肿瘤是由于雄激素的存在而恶化的。雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸及其甲酯(Voigt and Hsia，Endocrinology，92，1216(1973);Canadian Patent №.970，692)是最早被叙述作为5α-还原酶抑制剂的甾类化合物之一。 已发现在延伸环中具有3-酮-4，5-二烯系统的两个5，10-开环甾族化合物是鼠附睾5α-还原酶的选择性抑制剂(Robaire et al.，J.Steroid Biochem.8，307-310(1977))。 已报道(20R)-4-重氮-21-羟基-20-甲基-5α-孕烷-3-酮及其类似物是睾甾酮5α-还原酶的酶激活的抑制剂(Blohm et al.，Biochem.Biophys.Res.Comm.95，273-80(1980);United States Patent 4，317，817。通过将6-亚甲基引入底物型3-酮-δ-4-孕甾酮和雄甾酮，已制备出5α-还原酶的另一类酶等不可逆的抑制剂(Petrow et al.，Steroids 38，352-53(1981);United States Patent 4，396，615)。 最近，也有将4-氮杂-甾族化合物用作甾族化合物5α-还原酶抑制剂的报道(Liang et al.，J.Steroid Biochem.19，385-90(1983);United States Patent 4，377，584 and Published European Patent Application №.155，096)。 最后，已有报道将3-羧基甾族化合物的不饱和衍生物用作为对抗睾甾酮非竞争性的5α-还原酶抑制剂(Biorg.Chem.17，372-376(1989);Eur.Pat.Appln.№.0289 327)。 本专利技术提供了具有如下结构式的不饱和的17β-取代的3-羧基甾族化合物新的衍生物 其中 Y为氧或硫; R为下述基团 a)-OR4，其中R4为氢或C1-C6烷基;或 b) ，其中R5和R6各自独立地为氢或C1-C6烷基;或 c) ，其中R7为氢或C1-C6烷基，且W为下述基团 (ⅰ) ，其中R8为C1-C6烷基，C5-C6环烷基，C6-C9环烷基烷基，苯基或苄基; (ⅱ) ，其中R9为C1-C6烷基或C5-C6环烷基;或 (ⅲ) ，其中R5和R6的定义同前;或 d) ，其中R10和R11各自独立地为氢或C1-C6烷基，或R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成五元或六元饱和杂单环(任意含有至少一个选自氧和氮的额外杂原子)，n为2-4的整数; R1为氢，C1-C6烷基，C5-C6环烷基，C6-C9环烷基烷基或芳基; R2和R3各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C5-C0环烷基、C6-C9环烷基烷基和芳基，或R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成五元或六元饱和杂单环(任意含有至少一个选自氧和氮的额外杂原子);且符号( )代表单或双键，条件是当它为双键时5α位置的氢不存在。 本说明书的结构式中，点线(……)表示α-构型的取代基，即在环平面之下，楔线( )表示β-构型的取代基，即在环平面之上。 本专利技术也包括了式(Ⅰ)化合物的可药用的盐、式(Ⅰ)所有可能的异构体及其混合物。 式(Ⅰ)化合物的代谢产物及其代谢前体也在本专利技术的范围之内。 本说明书中，烷基和环烷基烷基中的烷基部分可为直链或支链烷基。 C1-C6烷基可以是例如甲基、乙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基或叔-丁基甲基(即新戊基)。 C5-C6环烷基为环戊基或环己基，优选环己基。 C6-C9环烷基烷基可以是例如环己基甲基。 芳基可以是例如苯基或苄基。 当R为如上所定义的-OR4基团时，R4为氢、甲基或乙基较好，最好为氢; 当R为如上所定义的 基团时，R5和R6各自独立地为甲基或乙基较好。 当R为 基团时，R7为氢或甲基较好。 当W为 基团时，R8为甲基、乙基、丙基、正-丁基、叔-丁基、环己基甲基、苯基或苄基较好。 当W为 基团时，R9为甲基、乙基、异-丙基或环己基较好。 当W为 基团时，R5和R6各自独立地为甲基或乙基较好。 当R为 基团时，R10和R11各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基或异丙基较好，或当R10和R11与它们所连接的氮原子共同形成一如上所述的五元或六元饱和杂单环时， n为2，3较好。 R1为甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、环己基或环己基甲基较好。 R2和R3各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、环己基、环己基甲基或苯基较好，或当R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成上面所定义的五元或六元饱和杂单环时， 本专利技术化合物可药用的盐是与可药用的碱形成的盐，该碱可以是无机碱，例如碱金属(如钠或钾)、碱土金属(如钙或镁)、锌或铝的氢氧化物，或者是有机碱，例如脂族胺(如甲胺、二乙胺、三甲胺、乙胺)和杂环胺(如哌啶)。 本专利技术优选的一类本专利技术化合物是其中各基团定义如下的式(Ⅰ)化合物及其可药用的盐 Y为氧或硫; R为 -OH，-OCH3，-O CH2CH3， R1为甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、环己基; 基团 为 符号 代表单或双键。 本专利技术优选的具体化合物的实例有 17β-〔N-异丙基-N-(N-异丙基氨基甲酰基)氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸; 17β-〔N-环己基-N-(N-环己基氨基甲酰基)氨基甲酰基〕雄甾-3，5-二烯-3-羧酸; 17β-〔N-叔-丁基-N-(N-叔-本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备下式（Ｉ）化合物及其可药用的盐的方法＊＊＊（Ｉ）其中Ｙ为氧或硫；Ｒ为下述基团ａ）－ＯＲ↓［４］，其中Ｒ↓［４］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或ｂ）＊，其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］各自独立地为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或ｃ）＊，其中Ｒ↓［７］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，且Ｗ为下述基团（ｉ）＊＊，其中Ｒ↓［８］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］环烷基，Ｃ↓［６］－Ｃ↓［９］环烷基烷基，苯基或苄基；（ｉｉ）＊＊，其中Ｒ↓［９］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］环烷基；或（ｉｉｉ）＊＊，其中Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］的定义同前；或ｄ）＊＊＊，其中Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］各自独立地与氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，或Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１１］与它们所连接的氮原子一起形成五元或六元饱和杂单环（任意含有至少一个选自氧和氮的额外杂原子），ｎ为２－４的整数；Ｒ↓［１］为氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］环烷基，Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］环烷基烷基或芳基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自烷立地选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］环烷基、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［９］环烷基烷基和芳基，戒Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］与它们所连接的氮原子一起形成五元或六元饱和杂单环（任意含有至少一个选自氧和氮的额外杂原子）；且符号（＊）代表单或双键，条件是当它为双键时５ａ任置的氢不存在，该方法包括：Ａ）在Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基醇存在下将式（Ⅱ）化合物＊＊＊（Ⅱ）（其中符号＊为单或双键，且Ｙ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］的定义同上）与一氧化碳（ＣＯ）反应，从而得到式（Ⅰ）化合物（其中符号为单或双键，Ｙ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］的定义同前，且Ｒ为ＯＲ↓［４］基团，其中Ｒ↓［４］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）；或Ｂ）在式（Ⅲ）胺存在情况下使…。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：阿帕泽里，马尼西，恩狄萨里，
申请(专利权)人：法米塔利亚卡洛埃巴有限责任公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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