新苷类化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了新的苷类化合物，特别是甾族和非甾族苷，以及制备他们的新方法。制备新苷的新方法是：使用分子或离子化卤素作为反应催化剂，用三－Ｏ－酰基己烯糖糖基化糖苷配基化合物。由此方法得到的甾族和非甾族苷具有有用的药理活性。特别是，胆甾醇苷在体内表现出对恶性肿瘤细胞具有选择性细胞破坏活性。该活性与它们各自的未糖基化的糖苷配基化合物的活性是一样的。该活性可包括促进（兴奋）活性和抗炎（抑制免疫或免疫调节）活性。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种制备各种新的苷类化合物的意想不到的新方法。该方法包括糖基化(即苷化)具有官能团的糖苷配基化合物，例如羟基化合物如羟基甾族化合物或羟基非甾族化合物。重要的是，本专利技术涉及具有各种用途的作为新化合物所得到的苷类化合物，这些化合物具有所希望的活性包括药效活性，本专利技术还涉及含有这些化合物的药剂。根据本专利技术，现已意想不到地发现糖苷配基化合物-在一优选的实施方案中，羟基甾族化合物被作为甾族醇或甾族酚-可以一步与下式配糖的乙烯基醚3，4，6-三-O-酰基-D-己烯糖 其中Ac是低级酰基，优选C1-4酰基，在作为催化剂的分子卤的存在下，如碘I2、氯Cl2、溴Br2、和氟F2，优选碘，进行反应而高产率地得到相应的苷。因此，在此反应步骤中不需要昂贵的和/或有毒的试剂。更进一步地，作为本专利技术的一优选方面，甾族苷一由此方法得到的3-β-醇胆甾醇吡喃糖苷，即胆甾烯基4，6-二-O-乙酰基-2，3-二脱氧-α-D-赤式-己-2-烯吡喃糖苷-已被发现可作为药理活性剂而用作药剂，特别是作为抗肿瘤剂，或在老年病医疗中，作为镇静剂或增活剂。为了便于本专利技术的描述，4，6-二-O-酰基(或乙酰基)-2，3-二脱氧-α-D-赤式-己-2-烯吡喃糖苷在本文中有时简单地称作为DDH吡喃糖苷。在与本专利技术的优选实施例有关的附图中附图说明图1是实施例1反应中所用的己烯糖的红外光谱;图2是实施例1的糖苷化产物的红外光谱;图3是实施例1的同样的糖苷化产物的NMR谱;图4和5分别是实施例2的酮产物的IR谱和NMR谱;图6和7分别是实施例3的7β-OHC产物的IR谱和NMR谱;图8是描述在细胞培养液中，通过选择7β-OH胆甾醇的浓度抑制肿瘤细胞生长的曲线。根据一优选实施方案，本专利技术涉及制备吡喃糖苷化合物的方法，在此方法中糖苷配基化合物(它选自脂族、脂环族、脂族-芳香族或芳香族化合物，这些化合物具有伯、仲或叔官能团，它们优选选自-OH、-SH、-COOH、-NH2和-NHR1，其中R1是C1-4低级烷基或苯基)被糖基化，其特征在于糖苷配基化合物在溶剂中与下式3，4-6-三-O酰基-己烯糖 在作为催化剂的分子或离子化的卤素存在下，如碘I2、氯Cl2、溴Br2和氟F2、优选碘，进行反应得到所述糖苷配基化合物的相应的4，6-二-O-酰基-2，3-二脱氧-α-D-赤式-己-2-烯吡喃糖苷，其中酰基是低级酰基。在另一优选实施方案中，羟基甾族化合物，优选3β-羟基甾醇化合物，较优选△5-3β-羟基甾族化合物如胆甾醇(例如△5-胆甾烯-3β醇)通过与3，4，6-三-O-酰基-D-己烯糖反应而被糖基化，该反应在溶剂中，在分子或离子化的卤素优选碘作为催化剂的存在下进行，另外，正如下文详细所述，非甾族化合物也可被糖基化。该反应可以一步且高产率地完成。因此，受C4，C6-酰基强烈阻碍而惰性的双键，被引入在分子的配糖部分的C2＝C3之间，从而对于羟基甾族化合物来说，甾环骨架的△5双键被稳定化而保持不变。此外，本专利技术包括将所得的不饱和苷作为最终产物或作为中间体而进一步反应得到官能衍生物，它可以是甾族化合物如胆甾醇衍生物。因此，在胆甾醇的情况下，官能团被引入到不饱和的酰基苷的全氢化环戊并菲骨架中，其中，对于菲骨架的C3上的原始OH-基来说，酰基苷的α-键同时起着保护基的作用。本方法使用溶于惰性溶剂中的分子态碘，这些惰性溶剂包括如二氯甲烷CH2Cl2，氯仿CHCl3，四氯化碳CCl4，二甲苯C6H4(CH3)2，莱C6H3(CH3)3，繖花烃C6H5CH(CH3)2，环己烷C6H12及其甲基衍生物，以及轻石油，石油醚和饱和烃，如正戊烷或正庚烷，优选苯C6H6或甲苯C6H5CH3。使用另一种溶剂硝基甲烷CH3NO2时，糖基化反应可在室温下用碘催化2小时定量完成。本专利技术的制备DDH吡喃糖苷的方法还可使用溶于离子化溶剂中的碘。使用酮如丙酮、甲乙酮(2-丁酮)和环己酮作为另一溶剂时，可用碘催化3，4，6-三-O-乙酰基-D-己烯糖和胆甾醇之间的反应，该反应在20℃下仅用60至90分钟可定量完成。作为一作优选实施方案，还可使用四氢呋喃(THF)类醚等。使用低级醇如甲醇、乙醇、丙醇等时，可用碘催化3，4，6-三-O-乙酰基-D-己烯糖和糖苷配基化合物之间的反应，该反应在20℃下30分钟可定量完成。根据上述优选实施方案，糖基化方法是指3，4，6-三-O-酰基-D-己烯糖的乙烯基醚与胆甾醇如△5-胆甾烯-3β-醇反应，该反应是在上述溶剂中，并使用以分子态溶解的卤素，即碘作为催化剂。因此，该反应在碳原子2和3之间引入双键，同时除去C3位上的酰基，并且在所得的胆甾醇苷的苷部分的C2上不引入碘原子。该反应可方便地用IR光谱跟踪，当己烯糖峰1650cm-1消失时，反应便完成。用作催化剂的碘可用合适的反滴定试剂如0.1N硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液进行定量反滴定，由胆甾醇化合物而得到下文将举例说明的相应的二-O-酰基苷的方法不仅适用于甾族化合物和胆甾醇化合物及前体，而且适用于糖苷配基化合物。一般来说，即具有上述类型的伯、仲或叔官能团的脂族、脂环族、脂族-芳香族和芳香族化合物。优选可利用其药理活性的糖苷配基化合物，这是因为根据本专利技术所得到的其相应的苷具有相同的效用和有用的活性。并且，由于糖残体的存在，人工可识辩的剂量状态可能增加生物药效率，例如，在细胞膜中。对于糖基化来说，优选的羟基化合物包括胆甾醇、胆汁盐、甾族激素、维生素D化合物及前体，正如Stryer的Bio chemistry。(3rd Ed.PP.559-570，freeman and Company，New York，1988)中所述，该文献在此引入作为参考。这些化合物的实例是胆酸及衍生物，25-羟基-胆甾醇、25-羟基-钙化醇、孕甾烯醇酮、17α-羟基黄体酮、17α-羟基-孕甾烯醇酮、11-脱氧皮质甾酮、11-脱氧-皮质甾醇、皮质甾酮、皮质甾醇、可的松、多萜醇、雄甾酮、睾甾酮、雌甾酮、17β-雌甾二醇、雌甾三醇-3，16α，17β，3α，5β-四氢-皮质甾酮、5-羟色胺、尿皮质醇和别皮甾酮四醇等。优具有△5-3β-OH甾类基团部分的甾环化合物 如上述其中△5双键通过3β-OH糖基化得到吡喃糖苷而被稳定化。对于糖基化来说，其他优选的糖苷配基化合物包括a)吗啡和吗啡衍生物如可待因，乙基吗啡、二氢可待因，二氢吗啡酮、羟氢可待酮、N-烯丙原吗啡、羟甲左吗喃等;b)α-和β-拟交感神经药(肾上腺素药)化合物如对羟基苯乙醇胺，去甲苯福林，对羟福林、乙苯福林、苯福林、octapamine，异丙肾上腺素、二氯异丙肾上腺素、异丙喘宁、叔丁喘宁、苄丙酚胺等;c)抗高血压药化合物如甲基多巴等;d)血管收缩剂化合物如α-甲基去甲肾上腺素等;e)抗胆碱药(抗副交感神经药)和解痉药化合物如阿托品、后马托品、东莨菪碱及其溴甲东莨菪和溴丁东莨菪季铵化合物，podine硫酸二甲酯、莨菪醇二苯乙醇酸酯等;f)抗精神病药化合物如乙酰奋乃静、氟奋乃静、羟乙氧拉嗪、奋乃静、羟嗪、哌氰嗪、卤哌啶醇、三氟哌啶醇、甲基哌啶醇等。g)强心药化合物如洋地黄毒甙元;异羟洋地黄毒甙元、双羟洋地黄毒甙元等;h)雌激素和避孕药化合物如炔雌醇、炔雌醇甲醚、炔雌醚等;i)抗菌剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备吡喃糖苷化合物的方法，其中选自具有伯、仲或叔官能团的脂族、脂环族.脂族－芳香族或芳香族化合物的糖苷配基化合物被糖基化，其特征在于糖苷配基化合物在溶剂中与下式３，４，６－三－Ｏ－酰基－已烯糖＊＊＊在作为催化剂的卤素存在下，进行反应得到所述糖苷配基化合物的相应的４，６－二－Ｏ－酰基－２，３－二脱氧－α－Ｄ－赤式－已－２－烯吡喃糖苷，其中酰基是低级酰基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RE克莱姆克，M科里达，
申请(专利权)人：哈里埃有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]