含有甾类５－α－还原酶抑制剂的药物组合物制备方法技术

＊＊＊（Ⅰ）本发明专利技术涉及甾族合成化合物的某些新的取代的丙烯酸酯类似物、含有这些化合物的药用组合物和用这些化合物来抑制哺乳类的甾族化合物５－α－还原酶。其中Ｍ、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［１０］如说明书所述。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于一些新的取代的丙烯酸酯的甾族合成化合物的类似物，含有这些化合物的药用组合物和使用这些化合物来抑制哺乳类的甾族5-α-还原酶的方法。通常认为雄性激素这类甾族激素是男性身体特征不同于女性的主要原因。在身体产生雄性激素的几个器官中，睾丸产生雄性激素最多，大脑中枢主要是控制雄性激素产生的量。当产生雄性激素过多未能有效地控制时，结果会引起众多的生理现象和疾病。例如普通痤疮、脂溢、女性多毛症、良性前列腺肥大都与雄性激素量的增加有关。另外，发生男性类型秃顶也与雄性激素量有关。睾丸激素主要是藏于睾丸中的雄性激素，它是男性血浆里主要的雄性甾类。现在已经知道5-α-还原雄性激素是如同前列腺和皮脂腺这样一些组织中的活性激素。循环睾丸激素用作二氢化睾丸激素(DHT)的前激素，它的5-α-还原类似物在这些组织中而不是在其它组织中例如在肌肉和睾丸中。甾类5-α-还原酶是一种将睾丸激素转化成DHT并与NADPH有关的酶。通过在男性假两性体中发现缺乏一种遗传的甾类5-α-还原酶，人们吃惊地认识到这种酶在男性生长过程中的重要性。Imperato-McGinley，J，等(1979)，J.Steroid Biochem.11637-648在许多症病的症状中，鉴别诊断关键在DHT值升高，这促使人们作出许多努力合成这种酶的抑制剂。表1表明了几种已知的甾族5-α-还原酶抑制剂的结构。表15-α-还原酶抑制剂 上述第一种抑制剂是17-β-羧酸(1)，由Hsia和Voight在1973年J.Invest Dermat 62224-227发表的。开环甾族化合物(2)是另一种抑制剂，已经发现它可以用作5-α-还原酶的亲和标记，Robaire.B等在1977年J.Steroid Biochem.8307-310上发表。重氮酮(3)一直被报导是一种有效的与时间有关的甾族5-α-还原酶的抑制剂。Blohm T.R等(1980)在Biochem.Biophys.Res.Comm.95273-280上发表并在美国专利4，317，817(1982.3.2)上公开。化合物(4)是一种甾族5-α-还原酶4-氮杂甾族抑制剂，它在1982.3.22公开的美国专利4，377，584和Liang.T发表的(1983)J.Steroid Biochem 19，385-390上描述。6-亚甲基甾族(5)也被表明是一种与时间有关的甾族5-α-还原酶抑制剂Petrow.V(1981)Steroids 38121-140发表。现有技术也描述了其它甾类5-α-还原酶抑制剂。美国专利4，361，578(1986.6.2公开)描述了一类高甾化合物的酶抑制剂，美国专利4，191，759公开了17β-羧基-4-雄(甾)烯-3-酮的酰胺，这类酰胺用作甾族5-α-还原酶抑制剂是有效的。日本专利J60146855-A和J60116657-A公开了包括5-α-还原酶抑制活性在内的多种活性的各种苯胺衍生物。日本专利J60142941-A公开了具有5-α-还原酶抑制剂活性的苯基取代酮。欧洲专利EP173516-A公开了具有类似活性的各种苯基取代的酰胺。日本专利J59053417-A Shisedo介绍了甾族5-α-还原酶有效抑制剂的萜烯衍生物。Cacchi.S.等(1985)在Tet.Letters 261109-1112描述了取代的雄甾烯衍生物钯催化羰基化作用。然而公开的这种合成化合物没有生理活性。Deghenghi.R和R.Gaudry(1962)在Canadian.J.Chem.40818-820中描述了甾族的3-氯-3，5-二烯的制备。Ross.J.A和M.D.Martz在J.Org.Chem(1964)292784-2785报导了使用三卤化磷将甾族的△4-3-酮转化成相应的3-卤代-3，5-二烯。本专利技术发现使用甾族化合成化合物的某些取代的丙烯酸酯类似物抑制甾族5-α-还原酶。这种化合物是有效的酶抑制剂。本专利技术提供的优选化合物和在本专利技术药用组合物中使用的及本专利技术方法中的化合物包括20-α-(羟甲基)-5-α-孕-3-烯-3-羧酸、N，N-二异丙基-5-α-雄-3-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、N，N-二异丙基-雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-4-氟-5-α-雄-3-烯-3-羧酸、20-α-(羟甲基)-4-氟代-5-α-孕-3-烯-3-羧酸、20-α-(羟甲基)-A-正-5-α-孕-1-烯-2-羧酸、17β-N，N-二异丙基甲酰胺-5-α-雄-1，3-二烯-3-羧酸、N-叔-丁基雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、N，N-二异丙基5-α-雄-2-烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、N，N-二异丙基雄-2，4-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、N，N-二异丙基5-α-雄(甾)烷-17β-甲酰胺-3β-羧酸、N，N-二异丙基雄-3，5(10)-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、N，N-二异丙基雄-3，5-二烯-17β-甲酰胺-3-羧酸、17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)-雄-3，5，11-三烯-3-羧酸、17β-(N，N-二异丙基甲酰胺)雄-3，5-二烯-3-硫代羧酸、17β-(N-叔-丁基甲酰胺)-雄-3，5，11-三烯-3-羧酸和，17β-(N-叔-丁基甲酰胺)-雄-3，5-二烯-3-硫代羧酸。本专利技术另一方面提供了用于制备本专利技术5-α-还原酶抑制化合物的新的中间体和新的合成方法。本专利技术也是一种在哺乳类上，包括在人上抑制5-α-还原酶活性的方法。这种方法是对所需要的对象服用有效量的本专利技术5-α-还原酶抑制的化合物。本专利技术还包括药用组合物，包括一种药用载体和在本专利技术方法中有用的化合物。抑制5-α-还原酶的本专利技术的化合物具有下面的化学式(Ⅰ) 其中A环最多有2个双键;B、C和D环中有任意双键，用虚线表示，条件是当B环具有一个C7-C8双键时，C环不能有C8-C14双键;M是氧或硫;Z是(CH2)n并且n是0-2;x是H、Cl、F、Br、I、CF3或C1-6烷基;y是H、CF3、F或Cl、CH3，条件是当C5-C6没有双键时，y是H;R1是H或C1-8烷基;R2不存在或是H或CH3，条件是当连接到碳的是双键时，R2不存在;当C4-C5、C5-C6或C5-C10为双键时，R10不存在;或是一个α氢;R3是(1)α-氢、α-羟基或α-乙酰氧基和/或(a) 其中W是一个键或C1-12烷基并且R4是(ⅰ)氢、(ⅱ)羟基、(ⅲ)C1-8烷基、(ⅳ)羟基C1-8烷基、(ⅴ)C1-8烷氧基、(ⅵ)β-NR5R6、其中R5和R6各选自氢、C1-8烷基、C3-6环烷基、苯基或R5和R6与氮连到一起成为最多含一个选自氧和氮作为杂原子的饱和5-6元环、(ⅶ)OR7、其中R7是氢、碱金属、C1-18烷基、苄基或(b)β-ALK-OR8、其中ALK是C1-12烷基、R8是(ⅰ)苯基C1-6烷基羰基、(ⅱ)C5-10环烷基羰基、(ⅲ)苯甲酰基、(ⅳ)C1-8烷氧基羰基、(ⅴ)氨基或C1-8烷基取代氨基、羰基、(ⅵ)氢，或(ⅶ)C1-8烷基;(2)＝CH-W-CO-R4或＝CH-W-OR8其中W是一个键或C1-12烷基，R4和R8与上本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备含有下式（Ⅴ）化合物或其药用盐的药物组合的方法。＊＊＊（Ⅴ）其中Ａ环最多具有二个双键并由式中虚线表示，Ｂ和Ｃ环可选择具有双键，如式中虚线所示，条件是，当Ａ环有Ｃ↓［４］－Ｃ↓［５］或Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１０］双键时，Ｂ环就没有双键；Ｘ是氢或氟，Ｙ是氢、三氟甲基或氟，Ｒ↑［１］不存在或是氢或甲基，条件是当与之相连的碳上有双键时，Ｒ↑［１］不存在，Ｒ↑［２］不存在或是α－氢，条件是当其与一双键相邻时，Ｒ↑［２］不存在，Ｒ↑［３］是（ａ）ＣＨ（ＣＨ↓［３］）ＣＨ↓［２］ＯＨ，或（ｂ）ＣＯＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［４］与Ｒ↑［５］各自选自氢、异丙基或叔丁基，Ｒ是氢或甲基；该组合物含有上列式（Ⅴ）化合物和药物上可接受的载体，所述方法包括将式（Ⅴ）化合物与所述载体混合到一起。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：DA霍尔特，CJ科瓦尔斯基，MA利维，BW梅特卡夫，AM蒂克纳，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩贝克曼公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]