甾类衍生物制造技术

本发明专利技术涉及甾类衍生物，含这些化合物、或这些化合物和其它胆甾醇控制剂的药物制剂，及它们用于上调ＬＤＬ受体基因表达，降低血清ＬＤＬ胆甾醇和／或抑制动脉粥样硬化的方法。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及甾类衍生物、含此类化合物的药物组合物及其使用方法。所有哺乳动物的细胞均需要胆甾醇作为其细胞膜的结构组分和用于非甾醇的终产物。甾类激素的合成也需要胆甾醇。然而，胆甾醇异常的特性，即其在水中的不溶性，使胆甾醇在细胞膜中有用，也使胆甾醇具有潜在的致死性。当胆甾醇在不该存在的地方如在动脉壁中沉积时，不易使其移动，而它的存在导致了动脉粥样硬化斑块的产生。业已证明与低密度脂蛋白有关的血清胆甾醇的高浓度是动脉粥样硬化产生和发展的一个主要致因。在哺乳动物中，血清脂蛋白由与胆甾醇基酯合在一起的胆甾醇、甘油三酯、磷脂和脱辅基蛋白所组成。血清或血浆脂蛋白由若干部分组成。血浆脂蛋白的主要部分或类型是非常低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)、和高密度脂蛋白(HDL)。这些类型在数量和密度，和在核心中的甘油三酯与胆甾醇基酯的相对比例、及在表面上脱辅基蛋白的性质方面彼此不同。在哺乳动物中，血清胆甾醇由外生营养源衍生及通过内源合成产生。胆甾醇的内源合成包括一系列复杂的酶催化反应和通常称为甲羟戊酸途径的调节机理。由于胆甾醇-甲羟戊酸代谢的大块终产物是由通过中间受体的内吞作用而进入细胞的血浆低密度脂蛋白衍生的及在细胞内合成的，所以细胞在调节甲羟戊酸合成方面面临着一个复杂问题。每个细胞均必须平衡这些内源和外源以维持甲羟戊酸合成从而避免甾醇过度沉积。通过甲羟戊酸合成中至少两种顺序酶、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)合酶和HMG-CoA还原酶的反馈调节和LDL受体的反馈调节而达到此平衡。在不存在LDL的情况下，哺乳动物的细胞保持这两种酶的高活性，从而合成用于制备胆甾醇及非甾醇产物的甲羟戊酶。存在LDL时(来自外生源)，HMG-CoA合酶和还原酶的活性受阻，从而细胞生产了较少量的用于非甾醇终产物的甲羟戊酸。大量证据表明高脂蛋白血疗法可减弱或防止动脉粥样硬化并发症。除了为保持正常体重和使血浆中脂浓度最低的节食以外，治疗对策还包括消除加重高脂蛋白血的因素和施用降低血浆脂蛋白浓度的治疗剂，通过降低脂蛋白产生或者通过加强将它们从血浆中去除的效率。目前还没有已知的以基因表达量使用的降低胆甾醇的药物。目前可获得的适于治疗高脂蛋白血的最有前途的一类药是通过抑制HMG-CoA还原酶，即内源胆甾醇合成的限速酶而起作用。此类药竞争性地抑制该酶的活性。最后，降低了胆甾醇的内源合成，而且通过正常的体内平衡机理，血浆胆甾醇被LDL受体吸收而恢复了细胞内胆甾醇的平衡。相对于体内其它细胞，肝细胞是通过释放LDL的前体和经受体介导的LDL从血清的吸收而在维持血清胆甾醇的体内平衡方面起着关键作用的。在人和动物试验体中，肝LDL受体和与血清胆甾醇量有关的LDL之间似乎存在有逆向关联。一般地，较高的肝细胞受体数导致了较低的与血清胆甾醇量有关的LDL。释放进入肝细胞的胆甾醇可以作为胆甾醇基酯贮存并转化成了胆汁酸和释放进入胆管、或进入羟胆甾醇库。据信此羟胆甾醇库与LDL受体的基因和胆甾醇合成途径中所存在的酶的终产物阻遏有关。已知当细胞有过量的胆甾醇，可能是以羟胆甾醇形式供应时，LDL受体基因的转录将被阻遏。LDL受体启动区中DNA顺序，即所谓的甾醇反应成分，看来象是使此甾醇终产物具有阻遏作用。此成分已被广泛地研究(Brown、Goldstein和Russell的US4，745，060和US4，935，363)，似乎由发生在LDL受体编码区的5’上的16碱基对顺序组成。可将此甾醇反应成分插入一般的对胆甾醇没反应的基因中，而使甾醇终产物在此嵌合基因上产生阻遏作用。此阻遏的确切机理还不清楚。但是有大量证据表明胆甾醇生物合成中极性中间体和天然的及合成的羟胆甾醇阻遏了含此甾醇反应成分的基因。假定由细胞合成的LDL受体数量是由在此细胞中的胆甾醇的量调节。已有人提议羟基胆甾醇结合蛋白质作为受体。当该受体与氧甾醇结合时，它作用于甾醇反应成分以控制转录，其机理类似于甾类激素受体总基因族成员的作用。Brown和Goldstein已提出在能刺激细胞合成LDL受体的药物的筛选试验中应用此甾醇反应成分的方法(US4，935，363)。本专利技术描述的方法和化合物，通过干扰羟基胆甾醇受体与其自然配体间的相互作用而直接或间接地抑制此LDL受体基因的终产物阻遏。此干扰既可以拮抗物形式，也可以分子形式，直接或间接地降低包含于该LDL受体的终产物阻遏中的配体的浓度或可用性。这将导致肝细胞表面上LDL受体的感应，促进LDL吸收、胆汁酸合成和分泌以去除胆甾醇代谢物，及降低与血清胆甾醇量有关的LDL。如果在染色体水平上LDL受体的合成能被向上调节则是最好的。在染色体水平上上调LDL受体的合成可使血清胆甾醇重新调至较低且临床上更期望的水平。因此，本专利技术的目的之一是提供在染色体水平上直接或间接地上调LDL受体的合成且适用于治疗高胆甾醇血症的化合物。本专利技术的另一个目的是提供用于处理所说症状的治疗组合物。本专利技术还有一个目的是提供上调LDL受体的合成以降低血清LDL胆甾醇量和抑制动脉粥样硬化的方法。本专利技术的其它目的、特点和优点通过以下的描述和权利要求对本领域技术人员来说会变得更为明显。本专利技术提供了上调LDL受体的基因表达的新的甾类衍生物。更具体地说，本专利技术涉及通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐 式中基团R1、R5、X2、R13、R3、X1、R4及R2如后面所定义。本专利技术还提供包含式(Ⅰ)化合物及与其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本专利技术还提供一种包括式(Ⅰ)化合物和其它胆甾醇控制剂的多方式药物组合物。本专利技术还是一种通过服用本专利技术化合物和其它胆甾醇控制剂而控制哺乳动物中胆甾醇的改进方法。本专利技术的一种具体实施方案是一种上调哺乳动物中LDL受体基因表达的方法。另一种实施方案是一种治疗哺乳动物中高胆甾醇血的方法。另一种实施方案是一种抑制动脉粥样硬化的方法。这些方法包括给需要上调LDL受体、减低血清LDL胆甾醇量或抑制动脉粥样硬化的哺乳动物服用相应剂量的式(Ⅰ)化合物。除非另有说明，术语“烷基”本身或为其它取代基的一部分是指有所述碳原子数的直链或支链烃基，包括直链或支链基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，和被指出的、较高同系物和异构体如正戊基、正己基、2-甲基戊基、1，5-二甲基己基、1-甲基-4-异丙基己基等。由链烷衍生的二价基以-CH2CH2CH2CH2-为例。由链烷衍生的二价基以-CH＝CH-CH2-为例。术语“氨基”是指-NH2基团。术语“被取代的氨基”是氨基的一个或两个氢独立地被C1-C4烷基C2-C4链烯基、卤素、C1-C4烷氧基、-OH、-SH或-S(C1-C4烷基)基团所取代的氨基。术语“卤素”是指氯、溴、氟或碘。术语“巯基”是指-SH基团。术语“乙酰氨基”是指CH3C(O)-NH-基团。单独或与其它术语联合使用的术语“链烯基”是指有所述碳原子数的直链或支链单不饱和烃基团，如乙烯基、丙烯基(烯丙基)、巴豆基、异戊烯基和各种丁烯基异构体，和所指出的较高同系物和异构体。术语“环烯基”是指有所述碳原子数的取代或未取代的一价单不饱和环烃基，包括环戊烯和环己烯的各种异构体。取代基可以是一个或两个相同或不同的取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐；＊＊＊Ⅰ其中：Ｒ↑［１］为直链Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基；Ｒ↑［２］为氢、甲基、或卤代甲基；Ｒ↑［３］为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、或基团＊＊＊其中，Ｒ↑［６］为氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］卤代烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］链烯基、或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］卤代链烯基；Ｒ↑［７］为氢、甲基、卤代甲基、或卤素；或Ｒ↑［６］和Ｒ↑［７］与和它们相连接的碳原子结合在一起形成取代或未取代的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］环烯基、取代或未取代的Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］环二烯基、取代的苯基或者未取代或取代的杂环；Ｒ↑［８］为氢、甲基、卤代甲基、或卤素；Ｒ↑［４］为氢、＝Ｃ－Ｃ↑［４］、－ＣＨ↓［２］ＣＨ＝Ｃ（Ｘ↑［４］）↓［２］、取代的苄基、或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｘ↑［４］，其中ｎ＝１至６，Ｘ↑［４］独立地为氢、－ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的苄氧基、卤素、－ＳＨ、或－Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基）、或单环杂环；Ｒ↑［５］为基团－Ａ－Ｚ－Ｒ↑［１０］－Ｘ↑［３］其中，Ａ为一个键，－Ｏ－、－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－、－ＣＨ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］）－、－ＣＨ（卤素）－、－Ｃ（卤素）↓［２］－、或＊＊＊；Ｚ为一个键，－Ｏ－、－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－、－ＣＨ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］）－、－ＣＨ（卤素）－、－Ｃ（卤素）↓［２］－、或＊＊＊；只要Ａ和Ｚ中仅有一个为－Ｏ－、－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）－、－ＣＨ（ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］）－、－ＣＨ（卤素）－、－Ｃ（卤素）↓［２］－、或＊＊＊；Ｒ↑［１０］为（ｉ）由Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］链烷烃衍生的未取代或取代的支链或非支链的二价基，或（ｉｉ）由Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］链烯烃衍生的未取代或取代的支链或非支链的二价不饱和基，其中（ｉ）和（ｉｉ）的取代基为一个或多个相同或不同的羟基、－ＣＨ↓［２］Ｎ（烷基）↓［２］、乙酰氨基、取代的氨基、氨基、巯基、－Ｓ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、卤素、或两个相邻的碳原子均与同一氧原子相连以提供一环氧化物；Ｘ↑［８］为氢、未取代或取...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：RA阿彻，LS比弗斯，RA加斯基，HS林，DB麦克卢尔，JR麦考文，JM波拉克，AA兰帕索德，RJ施米特，TA施赖耶，MJ余，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]