17α-乙炔雌三醇-3-环戊醚的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种甾体激素类药物１７α－乙炔雌三醇－３－环戊醚合成新工艺。已有的制备方法反应路线长，须经七步反应，且副产物多，分离操作复杂。本发明专利技术以雌酚酮为原料，经四步反应即可完成。同时使１７α位乙炔化的立体选择性和３位羟基环戊醚化的收率均大大提高。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种甾体激素类药物的新的制备方法。17α-乙炔雌三醇-3-环戊醚是一种甾体激素类药物。已有的制备方法是从雌酚酮(Ⅰ)开始，经烯醇酯化、环氧化、重排反应，得到3，16α-二乙酰氧基-1，3，5(10)-雌甾三烯-17-酮(Ⅱ)，(Leeds et al，J.Am，Chem.Soc.76，2943-8，1954)，然后与乙炔溴化镁反应得到17α-乙炔雌三醇(Ⅵ)和17β-乙炔雌三醇异构体(Ⅶ)(Englefried et al，Azneim.Forsch.161518-21，1966);用缩丙酮反应和层析法分离出17β-乙炔雌三醇异构体，将17α-乙炔雌三醇在甲醇钠中与溴代环戊烷反应得到17α-乙炔雌三醇-3-环戊醚(Ⅷ)。(Kraay et al，U.S.Pant 3868452，1975)。(见附图说明图1)已有制备方法的不足之处首先是反应步骤多，路线长，从原料雌酚酮到目标化合物须经七步反应。其次，在乙炔化反应一步，由于受反应物和试剂空间位阻的影响，在17α位乙炔化的立体选择性较差，产率低，且用缩丙酮反应及层析法分离，操作较为复杂;另外，最后一步环戊醚化反应因受到16α和17β两个羟基活性的影响，副反应较多，影响产率。本专利技术的目的是通过改变合成路线，缩短反应步骤，提高在17-α位乙炔化反应的立体选择性及3位羟基环戊醚化的收率。本专利技术的主要内容是提供了一条新的合成路线，四步反应得到目标化合物。以雌酚酮(Ⅰ)为原料，先以无水碳酸钾代替甲醇钠成盐，用溴代环戊烷将3位羟基环戊醚化，然后与溴化铜反应，在16位溴化，在碱性条件下水解，最后用乙炔锂在17位乙炔化得到产物17α-乙炔雌三醇-3-环戊醚(Ⅷ)。(见图2) 本专利技术设计的新的合成路线，使17α-乙炔雌三醇-3-环戊醚的制备方法从7步反应缩短至4步。同时使17α-乙炔化的立体选择性从6∶4(α/β)提高至9∶1(α/β)，使3位羟基环戊醚化的收率从56%提高到96%。实施例1、雌酚酮-3-环戊醚(Ⅹ)的制备50克雌酚酮溶于1500ml乙醇，加入75克无水碳酸钾，回流3小时后加入100克溴代环戊烷，继续加热回流12小时，趁热过滤，减压浓缩，冷却，析出白色固体，过滤，干燥，得60克。2、16α-溴-雌酚酮-3-环戊醚(Ⅺ)的制备80克雌酚酮-3-环戊醚(Ⅹ)溶于1600ml干燥甲醇，加入224克溴化铜，于50-65℃反应4小时，倒入4倍量冰水中，过滤析出的白色固体，用水洗至中性，溶于氯仿中，水洗，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，加入甲醇，析出白色固体，过滤，干燥，得65克。mp163-4℃，质谱(M/e)418(M++2)，416(M+)。3、16α-羟基-雌酚酮-3-环戊醚(Ⅻ)的制备50克16α-溴-雌酚酮-3-环戊醚(Ⅺ)溶于2000ml二甲基甲酰胺，加入500ml氢氧化钠溶液(0.3N)，在室温反应1小时，酸化，加入冰水，析出白色固体，过滤，干燥，用乙酸乙酯重结晶，得30克。质谱(M/e)354(M+);核磁0.99(18-CH3)，4.41(16βH)，4.71(环戊氧基)ppm;红外(KBr)3430，1730，1610，1570，1500cm-14、17α-乙炔-雌三醇-3-环戊醚(Ⅷ)的制备将20克金属锂加入800ml无水乙醚中，于-20℃滴加200克溴代正丁烷，然后在-5℃通乙炔气，反应3小时，于0℃加入30克16α-羟基-雌酚酮-3-环戊醚(Ⅻ)的四氢呋喃溶液，逐渐升温至30℃反应3小时。用盐酸酸化，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，冲入适量石油醚，析出固体，冷却，过滤，得粗品，用无水乙醇重结晶，得16克，mp160-2℃，质谱(M/e)380(M+)，核磁0.93(18-CH3)，2.84(-C≡CH)ppm。权利要求1.一种制备17α-乙炔雌三醇-3-环戊醚的新方法，其特征是以雌酚酮为原料，经四步反应而得。2.根据权利要求1所述的方法，其特征是先用无水碳酸钾使雌酚酮3位羟基成盐，然后环戊醚化，制得雌酚酮-3环戊醚。3.根据权利要求1和2所述的方法，其特征是将雌酚酮-3环戊醚16位溴化，制得16α-溴-雌酚酮-3-环戊醚。4.根据权利要求1和3所述的方法，其特征是将16α-溴-雌酚酮-3-环戊醚在碱性条件下水解，制得16α-羟基-雌酚酮-3-环戊醚。5.根据权利要求1和4所述的方法，其特征是在16α-羟基-雌酚酮-3-环戊醚的17位进行乙炔化反应得到产物17α-乙炔雌三醇-3-环戊醚。全文摘要本专利技术提供了一种甾体激素类药物17α-乙炔雌三醇-3-环戊醚合成新工艺。已有的制备方法反应路线长，须经七步反应，且副产物多，分离操作复杂。本专利技术以雌酚酮为原料，经四步反应即可完成。同时使17α位乙炔化的立体选择性和3位羟基环戊醚化的收率均大大提高。文档编号C07J75/00GK1087644SQ9310739公开日1994年6月8日 申请日期1993年6月28日 优先权日1993年6月28日专利技术者王志清, 苗立新, 李庶心 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备１７α－乙炔雌三醇－３－环戊醚的新方法，其特征是以雌酚酮为原料，经四步反应而得。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王志清，苗立新，李庶心，
申请(专利权)人：中国人民军事医学科学院放射医学研究所，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]