利用14-氨基甾族化合物减缓心肌结构损伤的发展速度制造技术

本发明专利技术是关于一种减缓患有ＣＨＦ人体中心肌结构损伤发展速率的方法，该方法包括将具有如下通式的安全有效量的１４－氨基甾族化合物给予所述患者： 其中各取代基定义如说明书中所述。 优选地，１４－氨基甾族化合物以含１４－氨基甾族化合物和一种药物上能接受的载体的药物组合物服用。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于14-氨基甾族化合物在减缓充血性心力衰竭(CHF)心肌结构损伤特性的发展速度方面的新用途。CHF是一种进行性疾病，心力逐渐不能提供足够的心脏输出(CO)以输送充氧血液到末梢组织，所述心脏输出就是心脏每次泵送的血液体积。在心力衰竭的初期，身体的其余部位补偿CO的损失，这种补偿过程最终导致人们熟知的CHF并发症。随着CHF的发展，结构及血液动力损伤就发生了。这种结构损伤在心肌层上宏观地表现为心室肥大，在心室壁上微观地表现为间质性血管周移位性纤维变性、心肌毛细密度下降及心肌细胞死亡。当心肌组织纤维变性发生时，因为剩余存活心肌细胞的工作负荷加大，故损害心脏功能。在血流动力学上，衰竭心脏在收缩期(心脏循环中血液从心室排出期)产生压力的能力减小。这样，为了完成任何给定的外部功，需要更大的未期舒张量(在心脏循环的舒张过程中，血液充入心室中)。在心脏衰竭中，由作功能与载荷失谐形成的降低了的血液排出会导致未期舒张压力及肺的毛细压力升高。紧接着常会发生肺充血和未梢水肿。由病人的观点可知，当CHF发展时，病人将经历逐渐恶化的疲劳和呼吸困难症状。如果可能的话，CHF的有效治疗方法需要确定其病源，因为有些CHF病源具有其独特的治疗方式。CHF具有大量的病源，包括心肌疾病，如冠状动脉疾病或心肌炎;瓣膜疾病，如僧帽状瓣膜下垂或主动脉瓣狭窄;心包疾病;充血性心力疾病;肺病，心律不齐，高血压，以及糖尿病。例如，如果CHF的病源是心肌炎或心律不齐，那么分别利用消炎药或抗心律失常药治疗可以使病人的心功能恢复正常。但是，一旦排除了与其他治疗方法不相适的病源，即可开始进行下列三种形式的治疗方法中的一种或多种1)通过服用影响肌体收缩力的药物以提高心脏的泵送能力，如洋地黄，2)通过休息和/或服用血管舒张药以降低心脏工作负荷，如甲巯丙脯酸，和3)通过低钠饮食或服用利尿药以控制钠和水的潴留，如氯苯并噻二嗪磺酰胺二氧化物。根据病人的病状及对一定药物的耐药量，CHF的治疗很个别。例如，有些病人对产生洋地黄毒性的趋向很强，而另一些具有轻微症状的病人则得益于利尿药，此药具有更大的治疗指数。再者，目前的贤明人士建议利尿药适合于最严重的CHF治疗，而且还建议先用利尿药治疗，接着用血管舒张药和洋地黄治疗。人们还注意到洋地黄对患有严重CHF的病人最有效。一般可见，Braunwald，Heart DiseaseA Textbook of Cardiovascular Medicine Vol.(3rded.1988)，Chung，E.K.，Quick Reference to Cardiovascular Disease，Chapter 27(2d ed.1983)和Fowler，N.O.，Cardiac Diagnosis and Treatment，Chapter12(2d ed.1976)。目前的CHF治疗仅限于改善与CHF的血流动力学问题有关的症状。尽管洋地黄对改善与严重CHF的血流动力学问题有关的症状有用，但实际上其低治疗指数限制了其治疗应用。一般可见，Braunwald，Heart DiseaseA Textbook of Cardiovascular Medicine Vol.(3rd ed.1988)，Chung，E.K.，Quick Reference to Cardiovascular Disease，Chapter 27(2d ed.1983)，Fowler，N.O.，Cardic Diagnosis and Treatment，Chapter 12(2d ed.1976)和Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，Chapter 34(8th ed.，1990)。已知治疗血流动力学问题疗法的毒性问题，故需要一种能改善与CHF有关的心肌结构损伤的化合物。尽管洋地黄具有毒性问题，但是对能够减缓CHF发展时结构病状的化合物研究仍然是从影响肌体收缩力的洋地黄开始的。可见于Williams J.F.和Braunwald，E.，“Studies on Digitalis-Effects of Digitoxin on the Development of Cardiac Hypertrophy in the Rat Subjected to Aortic Constriction”，16Am.J.Cardiol.534(1965)(下文称Willioms和Braunwald)。Williams和Braunwald的结论是，在主动脉狭窄之前和之后服用洋地黄毒苷可以认为是对心脏施加了保护作用，这是由于该药消除了由长期负荷引起的心室肥大。然而，Williams和Braunwald的研究从没有证实洋地黄毒苷能够减缓心肌移位性纤维变性的速率。正如本领域技术人员所知，在医学教课书中还公开了洋地黄处理“能够降低心脏疾病的发展速率”。可见于Goodman和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，Chapter 34，(8thed.，1990)(下文称Goodman和Cilman)。但是，采用洋地黄降低CHF的发展速率仍然存疑。为了确定是萘心安还是异羟基洋地黄毒苷能够保护火鸡以免左心室膨胀，另外，研究者比较了异羟基洋地黄毒苷和萘心安，研究的结果是萘心安，而不是异羟基洋地黄毒苷，能预防左心室膨胀。可见Gwathmey，J.和Hamlin，R.，“Protection of Turkeys Against Furazolidone Induced Cardiomyopathy”Am.J.Cardiol.52626(1983)。采用洋地黄减缓CHF的发展的可疑性以及其毒性问题激发研究者们去研制更安全的作用于心脏的化合物。下列专利描述了含对心脏速效的甾核化合物。1987年7月16日出版的Chiodini等人的世界专利公报WO87/04167描述了氨基配糖甾族衍生物，其位置3由氨基-糖基取代及位置14由乙缩醛连接。该公报指出此化合物对治疗高血压有用。1990年8月17日出版的Guina的法国专利2，642，973描述了一种与洋地黄类似的化合物，2，3-二氧甲基-6-甲基-3-β-D-葡萄糖-毒毛旋花苷，该化合物含甾核，其位置3由葡萄糖部分取代，位置17由内酯部分取代及位置14由羟基取代。此专利指出该化合物可用在预防由心力不足引起的病症上，也可用于预防由动脉钙化高血压引起的病症，心力不足引起的病症可服用洋地黄。Guina化合物还被声称是增强肌体收缩力的药物、未梢血管舒张剂及抗心律失常药。但是，不管是Chiodini还是Guina都没有公开一种能减缓与CHF有关的结构损伤发展的化合物。另外，血管紧张肽转变酶抑制剂(ACEI)已显示出通过改善血流动力症状可降低CHF病人的死亡率。然而，服用ACEI并没有显示出能够减缓心肌层移位性纤维变性的沉积从而减缓与CHF有关的结构损伤的扩展。可见于Nic本文档来自技高网...

【技术保护点】
１４－氨基甾族化合物及其酸盐在制备一种能减慢患有ＣＨＦ人体中的心肌结构损伤的发展的药剂中的应用，其特征在于将具如下通式的安全有效量的所述１４－氨基甾族化合物给予患者：＊＊＊其中：ａ）Ｒ↓［１］为（ｉ）ＣＯＯＲ↑［５］，其中Ｒ ↓［５］为含１至４个碳原子的低级烷基，被氨基取代了的含２至４个碳原子的低级烷基，或含６至１２个碳原子的芳烷基，或（ｉｉ）ＣＨＲ↓［６］ＯＨ，其中Ｒ↓［６］为氢原子或含１至４个碳原子的低级烷基；ｂ）Ｒ↓［２］为－ＮＲ↓［７］Ｒ↓［ ８］，其中Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］可以相同或不同，它们是氢原子或含１至４个碳原子的低级烷基；ｃ）Ｒ↓［３］为（ｉ）单糖糖残基，其中＊＊＊Ｒ↓［９］为氢原子、羟基、或乙酸基，Ｒ↓［１０］为羟基或乙酸基，或Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１ ０］一起形成二价的亚烷二氧基，Ｒ↓［１１］代表羟基、甲氧基、或乙酸基，以及Ｒ↓［１２］为甲基或羟基－甲基基团，或（ｉｉ）ＯＨ；ｄ）Ｒ↓［４］为（ｉ）ＯＨ，或（ｉｉ）Ｈ，或（ｉｉｉ）ＯＲ↓［１３］，其中Ｒ↓［１３］为所述单糖糖 残基；ｅ）Ｚ为（ｉ）－ＣＨ－，其中ａ和ｂ为单键，或（ｉｉ）＝Ｃ，其中或者ａ或者ｂ为双键。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：BM哈尔普林，
申请(专利权)人：普罗格特甘布尔药品有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]