孕甾-4,9(11),16-三烯-3,20-二酮类甾族化合物的制法制造技术

提供了孕甾－４，９（１１），１６－三烯－３，２０－二酮类甾族化合物的制备方法。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的主题是孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-3-酮的新的甾族衍生物，它们的制备，以及它们在制备孕甾-4，9(11)，16-三烯-3，20-二酮类甾族化合物中的应用，以及新的中间体。这样，本专利技术的主题是具有下式(I)的化合物 其中Hal代表氯或溴原子，R代表含有1至6个碳原子的烷基，含有7至15个碳原子的芳烷基，或甲硅烷基化的残基，K代表具有下式的氧代基的保护基。 其中n等于2或3；式中的波纹线表示任何一种异构体或它们的混合物。当R代表烷基时，它优选是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基或己基。当R代表芳烷基时，它优选是苄基或苯乙基。当R代表甲硅烷基化的残基时，它是，例如三烷基甲硅烷基残基，诸如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基或也可以是例如三苯基甲硅烷基或二苯基叔丁基甲硅烷基残基。本专利技术的一个更具体的主题是上述定义的式(I)化合物，其中Hal代表氯原子，R代表含有1至3个碳原子的烷基，K代表式 的基团，其中n等于2或3。十分具体地说，本专利技术的一个主题是20-氯-3，3-〔(1，2-乙二基)-双(硫)〕孕甾-4，9(11)，17(20)-三烯-21-羧酸甲酯。上述定义的式(I)化合物的制备方法也是本专利技术的一个主题，其特征在于，在强酸存在下，用醋酐处理具有下式(II)的化合物 然后用酸水解试剂处理，以便获得具有下式(III)的化合物 其中3位的氧代官能团通过与具有下式的二醇，硫醇或二硫醇作用而被选择性地封闭(保护)HO-(CH2)n-OH，HO-(CH2)n-SH，或HS-(CH2)n-SH式中n的定义与前相同以获得具有式(IV)的化合物 其中K的定义与前相同，然后使(IV)与具有下式的化合物在锌和路易斯酸存在的条件下进行反应，以获得期望的式(I)化合物，Hal3C-CO2R其中Hal和R的定义与前相同。在式(II)化合物与醋酐反应时存在的强酸可以是对甲苯磺酸，甲磺酸，过氯酸，或也可以是盐酸，氢溴酸或硫酸。最好是只用催化量。就地形成的醋酸酯中间体的水解试剂是含水酸，特别是盐酸，氢溴酸或硫酸，或更特别地是甲酸。3位酮基的保护是通过在酸性介质中与二醇，硫醇或二硫醇反应，更特别地在催化量的浓盐酸或氢溴酸存在的条件下与乙二硫醇进行反应而完成的，反应也可以在路易斯酸存在的条件下进行，诸如氯化锌，四氯化钛或三氟化硼，后者最好是用其乙醚配合物的形式。在式(IV)化合物与三卤乙酸酯反应时所用的路易斯酸可以是例如氯化锌，氯化铝，氯化二乙基铝，或最好是四氯化钛。操作最好是在一种环状的醚，例如四氢呋喃或二噁烷中进行。本专利技术的另一主题是前面定义的式(I)化合物在下式(A)的化合物的制备中的应用， 其中R1代表含有1至8个碳原子的酰基，其特征在于，在碱性介质中使式(I)化合物与具有下式的酚反应， 其中的Ra和Rb可以是相同的或互不相同的，代表氢原子，含有14个碳原子的烷基，含有1至4个碳原子的烷氧基或羟基，以获得具有下式(V)的化合物 其中K，R，Ra和Rb的定义与前相同，使(V)与还原剂反应，以得到式(VI)化合物 脱去其3位氧代官能团的保护基，然后再用环氧化试剂处理，以得到在位置17，20形成的相应的环氧化物，后者在酸性介质中被水解，以得到式(VII)化合物 将其羟基官能团酰化，以得到式(VIII)化合物 其中R1的定义与前相同，使该化合物与消去17α-OR1基的试剂反应，即得到期望的式(A)化合物。酚与式(I)化合物的反应是在碱存在的条件下进行的，碱可以是例如氢氧化物或碱金属或碱土金属的碳酸盐，特别是钠，钾，钡或钙盐，或氢化物，醇化物，或碱金属的氨基化物，特别是钠，钾或锂盐，也可以是烷基锂，特别是丁基锂。操作是在有机溶剂中进行的，例如酮诸如丙酮或甲乙酮，如果合适还可以和卤代溶剂诸如二氯甲烷或醚类诸如二噁烷或四氢呋喃混合在一起。当Ra和Rb代表烷基时，它是下列基团之一乙基，直链或支链的丙基，直链或支链的丁基，或最好是甲基，当Ra和Rb代表烷氧基时，它是下列基团之一乙氧基，直链或支链的丙氧基，直链或支链的丁氧基，或最好是甲氧基。特别优选的Ra和Rb基团是氢，羟基和甲基。所用的还原剂可以具体是氢化物，例如锂和铝的复合氢化物，二乙基氢化钠铝，二异丁基氢化铝，或也可以是二氢双(2-甲氧基-乙氧基铝酸钠。操作是在例如甲苯或四氢呋喃中进行的。所用的还原剂也可以具体是碱金属硼氢化物，例如硼氢化钠，如果合适可用锂盐或硼氢化锂催化。缩酮形式的被保护的3-氧代官能团的脱保护基反应，最好是在水存在的条件下通过酸的作用来进行。在二硫缩酮的情况下，反应最好是在碱例如碱金属碳酸氢盐存在的条件下，通过碘的作用来进行；或者在氧化剂例如过氧化氢存在的条件下，通过催化量的碘的作用来进行；也可以通过碘甲烷，水合乙醛酸，或金属盐如汞盐或镉盐的作用来进行。一般来说操作可在一种与卤代溶剂例如二氯甲烷混合的溶剂诸如低级醇例如甲醇或乙醇中，在水存在的条件下进行。在氧硫杂缩酮的情况下，脱保护基反应，例如，可在醋酸/醋酸钾缓冲液中，在大约100℃通过汞盐例如氯化汞的作用来进行，也可通过在这相同的条件下阮内镍的作用或通过热的盐酸——醋酸混合物作用来进行。环氧化试剂可以是一种过酸诸如间氯过苯甲酸，过邻苯二甲酸，过钨酸，也可以是过氧化氢，它们可单独使用，也可在六氯或六氟丙酮存在的条件下使用。环氧化试剂也可以是一种氢过氧化物，诸如叔丁基氢过氧化物，在催化量的乙酰丙酮化钒存在的条件下使用。操作最好是在有机溶剂中进行，诸如甲苯，二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，二噁烷，或也可以是乙酸乙酯。在17，20位上的环氧化物的水解反应，可通过酸的水溶液的作用来进行，所用的酸特别是无机酸诸如盐酸，硫酸或硝酸。操作也可以在缓冲介质中进行。酰化试剂最好是甲酸，乙酸，丙酸，丁酸或苯甲酸的酸酐或酰氯，操作是在一种碱存在的条件下进行的，碱可以是一种胺诸如三乙胺，吡啶或二甲氨基吡啶，一种醋酸盐或碱金属碳酸盐。酰化试剂最好是乙酸醋酐或乙酰氯。在17和21位上进行的酰化反应可能伴随着发生3位烯醇式的部分酰化。3-酰基化衍生物可被一种酸诸如盐酸水溶液很容易地水解，操作可在例如二氯甲烷中进行。-OR1基的消去试剂是一种碱，它可以是例如碱金属，碱土金属或胺的盐，特别是与酰基相对应的酸的钠盐或钾盐。操作是在一种极性溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲亚砜或六甲基磷酸三酰胺中进行，温度最好是在90至140℃之间。本专利技术的另一个主题是前面定义的式(I)化合物在前面定义的式(A)化合物的制备中的应用，其特征在于，在碱性介质中，在碱存在的条件下用具有下式的碱金属亚磺酸盐处理式(I)化合物，以便在皂化和脱羧之后得到式(IX)化合物R2-SO2-Q其中R2代表甲基，苯基，甲苯基或二甲苯基， 其中K和R2的定义与前相同，在碱存在的条件下使(IX)与甲醛反应，即得到式(X)化合物 在碱性介质中使(X)与环氧化试剂反应，以得到式(XI)的化合物 式(XI)化合物的环氧官能团在碱性介质中在R1O离子(这里R1的定义与前相同)存在的条件下被打开，即获得式(XII)的化合物 该化合物的3-氧代官能团脱去保护基，即获得所期望的式(A)化合物。与碱金属亚磺酸盐的反应是在一种碱性试剂存在的条件下进行的，以保证在反应条本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式（Ａ）的化合物的方法 ＊＊＊ （Ａ） 其中Ｒ↓［１］代表含有１至８个碳原子的酰基， 其特征在于，使式（Ⅰ）化合物进行下列反应， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｈａ１代表氯或溴原子，Ｒ代表含有１至６个碳原子的烷基，含有７至１５个碳原子的芳烷基，或甲硅烷基化的残基，Ｋ代表具有下式的氧代基的保护基： ＊＊＊ 其中ｍ值等于２或３；式中的波纹线表示任何一种异构体或它们的混合物； 所述反应是： －－在碱性介质中，与具有下式的酚反应： ＊＊＊ 其中Ｒａ和Ｒｂ可以相同或不相同，代表氢原子，含有１至４个碳原子的烷基，含有１至４个碳原子的烷氧基，或羟基； 以获得具有下式（Ⅴ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅴ） 其中Ｋ和Ｒ的定义同前，Ｒａ和Ｒｂ的定义如前，使（Ⅴ）与还原剂进行反应，以获得具有下式（Ⅵ）的化合物： （Ⅵ）它的３位氧代官能团在脱去保护基后，用环氧化试剂处理，以得到在１７，２０位的相应的环氧化物，它再在酸性介质中被水解以获得具有下式（Ⅶ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅶ） 将它的羟基官能团酰化，以得到具有式（Ⅷ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅷ） （Ⅷ） 其中Ｒ↓［１］的定义同前， 使（Ⅷ）与消去１７－α－ＯＲ↓［１］基的试剂反应，即得到期望的式（Ａ）化合物；或者 －－在碱性介质中，在碱的存在下，与具有下式的碱金属亚磺酸盐反应： Ｒ↓［２］－ＳＯ↓［２］－Ｑ 其中Ｒ↓［２］代表甲基，苯基，甲苯基或二甲苯基，在皂化和脱羧以后，得到具有下式（Ⅸ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅸ） 其中Ｋ和Ｒ↓［２］的定义同前， 使它在碱的存在下与甲醛作用，以得到具有式（Ⅹ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅹ） 使它在碱性介质中与环氧化试剂反应，以得到具有式（Ⅺ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅺ） 它的环氧功能团在碱性介质中并在其中Ｒ↓［１］的定义同前的Ｒ↓［１］Ｏ离子存在的条件下被打开，得到具有式（Ⅻ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅻ） 将它的３位氧代官能团脱保护，以得到期望的式（Ａ）的化合物； 或者使式（Ⅺ）化合物与碱金属卤化物反应，以得到具有式（ⅩⅤ）的化合物： ＊＊＊ （ⅩⅤ） 其中Ｈａ１↓［２］代表氯，溴或碘原子，Ｋ的定义与前相同， 使它在碱性介质中与酰氧化试剂反应，以得到上面定义的式（Ⅻ）化合物，然后如上述那样继续进行合成；或者在碱存在的条件下，与前面定义的具有下式的碱金属亚磺酸盐反应， Ｒ↓［２］ＳＯ↓［２］Ｑ 以...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：F布里翁，J布恩迪亚，C迪奥莱茨，M维瓦特，
申请(专利权)人：鲁索艾克勒夫公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]