本发明专利技术是一种４－三氟甲基－３－酮－甾体化合物及其制备方法。该类化合物是４－烯，１，４－二烯或４，６－二烯的雄甾、孕甾或螺甾化合物。它们是由４－溴或碘－３－酮－４－烯－甾体化合物经三氟甲基化反应得中间产物４－三氟甲基－３－酮－４－烯－－甾体化合物，该产物与苯醌类化合物进一步反应即得取４－三氟甲基－３－酮－１，４或４，６－二烯－甾体化合物。本发明专利技术提供的合成三氟甲基甾体化合物的方法简便有效。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种4-三氟甲基-3-酮甾体化合物及其合成，包括雄甾、孕甾或螺甾化合物。在甾体分子中引入氟原子、三氟甲基可显著改变原有母体分子的生物活性及其生物活性强度。如氟代可的松的活性是可的松的10-12倍。因此在甾体分子中引入氟原子或三氟甲基是寻找新的甾体药物的一个重要途径。但是目前尚缺乏有效地合成三氟甲基甾体的方法。尤其缺乏在甾体骨架上直接引入三氟甲基的方法。虽然CF3I和甾体的光反应可以用于三氟甲基甾体化合物的合成，但反应时间长、操作困难、反应收率低(转化率32-42％)。甾体-4-烯-3-酮为常见的甾体化合物，它们经加溴(碘)和脱溴化氢(或氯化氢)反应即可得到4-溴代(或碘代)甾体-4-烯-3-酮化合物(D.N.Kirk，etal，J.Chem.Soc.，1956，627)在适当的反应条件下卤素被三氟甲基取代即获得4-三氟甲基甾体-4-烯-3-酮化合物。它们可用于合成和筛选新型的甾体药物。本专利技术的目的是提供一类4-三氟甲基甾体-3-酮化合物。本专利技术提供的4-三氟甲基甾体-3-酮化合物具有如下分子通式 其中R1＝H或CH3，R2＝H或O，R3＝H、CH3或C2H5，R4＝OH、CH3CO、CH3COO、CONR7R8或C1-10的烷基，R5＝H、CH3或CH3COO，R4和R5＝O、OCH2CH2O或 ，R6＝H或CH3，R5和R6＝O，R7或R8＝H、C1-10的烷基、环烷基、芳基或杂环，R7和R8＝(CH2)n，n＝1-6， 或 其可以是4-烯、1、4-二烯或4、6-二烯的雄甾、孕甾或螺甾化合物。如4-三氟甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮、4-三氟甲基-17β-羟基-17α-甲基雄甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯、4-三氟甲基雄甾-4-烯-3，11，17-三酮、4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-4-烯-3-酮-17β-甲酰胺、4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4-烯-3，17-二酮、4-三氟甲基-13-乙基雄甾-1，4-烯-3，17-二酮、4-三氟甲基-17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮、4-三氟甲基-16α，17α-环氧孕甾-4-烯-3-酮、4-三氟甲基-17β-羟基-16α-甲基孕甾-4-烯-3-酮-17-乙酸酯、17β-羟基-4-三氟甲基孕甾-4-烯-3-酮-21-羟酸内酯、4-三氟甲基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮-、4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酰胺、4-三氟甲基-13-乙基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮、4-三氟甲基雄甾-4，6-二烯-3，17-二酮、4-三氟甲基雌甾-1，4-二烯-3，17-二酮、4-三氟甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮、4-三氟甲基-N-叔丁基雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-甲酰胺、4-三氟甲基-N-异丙基雄甾-4，6-二烯-3-酮-17β-甲酰胺、4-三氟甲基-N-异丙基雌甾-1，4-二烯-3-酮-17β-甲酰胺、(25R)-4-三氟甲基螺甾-4-烯-3-酮等。本专利技术还提供了一种简便高效制备上述4-三氟甲基-3-酮甾体化合物的方法，即以分子式为 的甾体化合物原料，其中R1＝H、CH3，R2＝H或O，R3＝H、CH3或C2H5，R4＝OH、CH3CO、CH3COO、CONR7R8或C1-10的烷基，R5＝H、CH3或CH3COO，R4和R5＝O、OCH2CH2O或 ，R6＝H或CH3，R5和R6＝O，R7或R8＝H、C1-10的烷基或环烷基，R7和R8＝(CH2)n，n＝1-6， 。在溶剂中，以CuI或Cu粉为催化剂，将4-溴(或碘)-3-酮-4-烯-甾体与三氟甲基化试剂反应，由于三氟甲基化试剂能与烯卤、芳香卤和烯丙基卤反应生成相应的三氟甲基化产物，因此得产物4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾体，产率良好(得率为70～93％)。反应式如下所示 a三氟甲基化试剂，CuI或Cu粉，溶剂，40-80℃.R＝C2H5，CH3，Hb苯或二氧六环、四氯苯醌。c叔丁醇，二氯二腈基苯醌。其中溶剂是乙醚、石油醚、苯、四氯化碳、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。推荐溶剂为六甲基磷酰胺(HMPA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)。4-溴(或碘)甾-4-烯-3-酮、CuI或Cu粉和三氟甲基化试剂的克分子比为1∶0.1-5∶1-5，反应时间为1-10小时。在本专利技术的方法中加热是有利于反应的进行，而反应温度又取决于反应物和溶剂，本反应的反应温度通常控制在30-120℃，推荐反应温度为40-80℃。4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾体在叔丁醇溶剂中与二氯二腈基苯醌加热反应生成4-三氟甲基-3-酮-1，4-二烯甾体，其中4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾体和二氯二腈基苯醌反应的克分子比1∶1-5，在叔丁醇溶剂中加热反应时间为2-8小时。4-三氟甲基-3-酮斗烯甾体在苯或二氧六环溶剂中与四氯苯醌加热反应生成4-三氟甲基-3-酮-4，6-二烯甾体化合物。其中4-三氟甲基-3-酮-4-烯甾体和四氯苯醌反应的克分子比1∶1-5，在苯或二氧六环溶剂中加热反应时间为2-15小时。本专利技术的方法中，关键在于三氟甲基化反应，本专利技术所用的三氟甲基化试剂可以以通式表示，即X(CF2CF2O)m(CF2)kCO2Y，其中X＝Cl、Br、I或FO2S，Y＝H、CH3、C2H5或K，m＝0或1，k＝1或2。如FO2SCF2CO2CH3，FO2SCF2CO2C2H5、FO2SCF2CF2OCF2CO2CH3、FO2SCF2CF2OCF2CO2K、FO2SCF2CF2OCF2CF2CO2CH3、XCF2CO2CH3、XCF2CO2C2H5、XCF2CO2K等。综上所述，本专利技术的三氟甲基甾体化合物可望具有一定生物活性，并且成为潜在的药物。本专利技术涉及的合成方法方法反应步骤简短，操作方便，产率良好。所需的三氟甲基化试剂易于制备。下述实施例将有助于理解本专利技术，但不限于本专利技术的内容实施例I取化合物4-溴胆甾-4-烯-3-酮(200mg，0.43mmol)，Cu粉或CuI(0.05-2mmol)，FO2SCF2CO2Me或FO2SCF2CF2OCF2CO2K或BrCF2CO2CH3(0.2-2mmol)，在苯或乙腈或DMF溶剂(20ml)中，在N2下60-80℃反应4-8小时，反应结束后，反应物用乙醚稀释，用硅澡土滤去固体，滤液倒入50ml水中分出有机层，水层再用乙醚萃取(30ml×3)，合并有机相，用水洗涤三次。乙醚层用无水MgSO4干燥后，减压蒸去溶剂，初产物用快速柱色谱分离(石油醚/乙酸乙酯50/1)后，得白色固体4-三氟甲基胆甾-4-烯-3-酮176mg，得率为90％。m.p.111.0～112.0℃.IR(KBr pellet)2980，2800，2690，1600，1468，1370，1346，1160，1124cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.71(s，3H，C18-H)，0.85(d，J＝6.85，Hz，3H，C26-H或C27-H)，0.86(d，J＝6.85，Hz，3H，C26-H或C27-H)，0.91(d，J＝6.49Hz，3H，C2本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种４－三氟甲基－３－酮－甾体化合物，其特征在于具有如下分子式：＊＊＊其中Ｒ↓［１］＝Ｈ或ＣＨ↓［３］，Ｒ↓［２］＝Ｈ或Ｏ，Ｒ↓［３］＝Ｈ、ＣＨ↓［３］或Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］，Ｒ↓［４］＝ＯＨ、ＣＨ↓［３］ＣＯ、ＣＨ↓［３］ＣＯＯ、 ＣＯＮＲ↓［７］Ｒ↓［８］或Ｃ↓［１－１０］的烷基，Ｒ↓［５］＝Ｈ、ＣＨ↓［３］或ＣＨ↓［３］ＣＯＯ，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］＝Ｏ、ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ或＊＊＊，Ｒ↓［６］＝Ｈ或ＣＨ↓［３］，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］＝Ｏ，Ｒ↓［７］或Ｒ↓［８］＝Ｈ、Ｃ↓［１－１０］的烷基、环烷基芳基或杂环，Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］＝（ＣＨ↓［２］）ｎ，ｎ＝１－６，＊＊＊＝＊＊＊、＊＊＊或＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：费向曙，田伟生，陈庆云，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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