本发明专利技术提供了３β－羟基－５（１０）－雌烯－１７－酮３－硫酸酯的药用盐和３α－羟基－５－（１０）－雌烯－１７－酮３－硫酸酯的药用盐，它们用作雌激素。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术背景使用基本上纯的并低毒性的、天然存在的雌激素组合物如PREMARIN(共轭的马雌激素)，已经成为减轻雌激素缺乏妇女的绝经综合症、骨质疏松/骨质减少以及与其它激素有关症状的优选的药物疗法。天然存在的雌激素组合物的雌激素组分一般为雌酮、马烯雌酮、马萘雌酮、17-β-雌二醇、二氢马萘雌酮和17-β-二氢马萘雌酮的硫酸酯(美国专利US2834712)。该雌激素组合物通常用无机或有机酸的碱金属盐在基本上中性的pH约6.5至7.5条件下进行缓冲或稳定。脲也已用作稳定剂(US3608077)。US4154820中讨论了加入抗氧剂来稳定合成的共轭雌激素以及用三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS)控制pH不能防止水解。本文中描述的化合物之一，3-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯钠盐是PREMARIN(共轭的马雌激素)的少量组分。本专利技术的说明本专利技术给提供了3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐，以及3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐。它们共同作为本专利技术的化合物。3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯钠盐的结构见图解I，如化合物(9)。3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯和3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐包括(但不限于)碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、含1-6个碳原子的烷基铵盐、每个烷基含1-6个碳原子的二烷基铵盐、每个烷基含1-6个碳原子的三烷基铵盐和每个烷基含1-6个碳原子的四烷基铵盐。碱金属盐包括钠盐和钾盐，特别优选钠盐。碱土金属盐包括钙盐和镁盐。合适的烷基包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，优选的烷基是甲基和乙基。在有多个烷基时，该基可以相同或不同。优选的三烷基铵盐是三甲基铵盐和三乙基铵盐。本专利技术的盐优选纯度大于1％。因为3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯钠盐是PREMARIN(结合的马雌激素)的少量组分，本专利技术还提供了纯度大于1％的3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯钠盐。本专利技术还提供了基本上由3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐组成的化合物、基本上由3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐组成的化合物，以及基本上由3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯钠盐组成的化合物。在本专利技术中使用时，“治疗”包括治疗已有症状，减轻症状，或缓解症状，而“抑制”包括抑制或预防症状的发展和恶化。本专利技术还提供了含3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐、3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或其混合物的组合物。特别是本专利技术提供了含至少1％的3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯、3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或其混合物的组合物。本专利技术的一方面提供了组合物，其中仅有的雌激素剂是3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯、3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或其混合物。本专利技术的实施方案包括组合物，其中仅有的活性化合物是3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯、3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或其混合物。在这些实施方案中，还可以含有其它赋形剂或载体，但是不再含有其它活性物质。本专利技术还提供了制备3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐的方法，该方法包括a)将3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯转变为药用盐，或者b)将3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐转变为3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的不同药用盐。通过用适当的碱，如使用碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐或伯胺、仲胺、叔胺或季铵碳酸盐来中和酸，可将3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯转变为药用盐。可使用适当的碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾或氢化锂制备碱金属盐或碱土金属盐。通过置换，通过使用离子交换树脂或通过复分解(移位)，3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐可转变为3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的不同的药用盐。使用适当的碱如氢氧化物，用较强碱置换弱碱可用于将例如胺盐转变为碱金属盐或碱土金属盐。例如，通过用碱金属氢氧化物如氢氧化钠水溶液处理，三烷基铵盐如三乙胺盐可转变为碱金属盐如钠盐。可以用离子交换树脂进行置换。用另一种方法，一种盐可通过复分解转变为另一种盐，例如碱土金属盐如钙盐可被碱金属盐置换。例如，3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的钙盐可溶解于水，然后加入例如碳酸钠。不溶解的碳酸钙会沉淀出以得到3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的钠盐。3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐可通过直接将3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮转变为3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐来制备。该制备可进行如下，将3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮或3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮与适当的胺三氧化硫配合物反应，例如，将其与三烷基胺三氧化硫配合物(如三乙胺三氧化硫配合物)反应得到相应的三烷基胺盐(如三乙胺盐)。如果需要，该盐可如上所述再转变为本专利技术的其它盐。可通过用适当的碱金属氢化物如氢化钠、氢化钾或氢化锂处理3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮以就地制备相应的醇盐来制备碱金属或碱土金属盐，然后加入三烷基胺三氧化硫配合物(如三乙胺三氧化硫配合物)得到相应的三烷基胺盐(如三乙胺盐)。如果需要，可如上所述再将该盐转变为本专利技术的其它盐。本专利技术还提供了用化学方法，特别是根据上述的那些方法制备的3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐、3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或其混合物。本专利技术还提供了通过这种方法得到的3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐，3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的药用盐或其混合物。本专利技术的化合物可由容易获得的原料，如图解I所示的制备3β-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的钠盐(9)及3α-羟基-5(10)-雌烯-17-酮3-硫酸酯的钠盐(8)的方法制备。 本专利技术的化合物是雌激素并因此用于在卵巢切除或绝经后提供雌激素替代治疗，并用于减轻与雌激素缺乏有关的症状，包括血管舒缩症状，如热潮红，及其它绝经相关的症状，如阴道萎缩、阴道炎和尿道下本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，系３β－羟基－５（１０）－雌烯－１７－酮３－硫酸酯的药用盐。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：MZ卡甘，F邝，LA麦唐纳德，P拉文德拉纳斯，SM沙，J泽尔迪斯，
申请(专利权)人：惠氏公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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