新的4-卤代甾族化合物,其制备方法和中间体,其作为药物的应用以及含有它们的药物组合物技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术主题是式（Ⅰ）的化合物：其中Ｘ代表卤原子，Ｄ代表任选被取代的五元环或六元环残基并且任选地带有不饱和键，Ｒ↓［１］，Ｒ↓［２］，Ｒ↓［３］，Ｒ↓［４］，Ｙ和ｎ如说明书中定义，其制备方法和中间体，其作为药物的用途和含有这些化合物的组合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,其制备方法和中间体,其作为药物的应用以及含有它们的药物 ...的制作方法
本专利技术涉及4-卤代甾族化合物，其制备方法和中间体，其作为药物的应用以及含有它们的药物组合物。骨质疏松是特征在于骨组织的数量和质量降低，足以导致自发地或由于小的创伤，椎骨或外围骨折的病理学。尽管该疾病有很多起因，但是妇女绝经构成骨质损失或骨质减少的重要的因素。骨质减少表现在海绵样骨骼结构稀疏和变化，其结果是加大了骨骼的脆性和骨折的危险。绝经后由于卵巢功能的抑制作用骨质减少增加，并且每年达到3-5％，在65岁之后减缓。为了治疗目的，绝经后激素缺乏可以通过激素替代治疗补偿，其中雌激素在保护骨质中起主要作用。但是长期雌激素治疗有时伴随对生殖器官的不期望的副作用(子宫内膜增生，乳腺肿瘤等)，这构成主要的缺点并限制了其应用。因此发现除了雌二醇之外的与雌激素活性相关的，即骨水平的雌激素活性，同时没有或几乎没有子宫内膜增生活性也没有乳腺肿瘤增殖活性的化合物是适合需要的。因此，本专利技术的目的是通式(I)的化合物 其中R1代表氢原子，(CH2)m-Ar，(CO)-Ar，(CH2)m-Alk，(CO)-Alk基团，R2代表直链或支链的、饱和或不饱和的含有1-6个碳原子的烃衍生的基团，D代表任选被取代的和任选带有不饱和键的五元环或六元环残基，X代表卤原子，Y选自O，S，SO，SO2和NH，n是2-8的整数，或者R3和R4是相同或不同的，代表氢原子，(CH2)m-Ar，(CH2)m-Het或(CH2)m-Alk基团，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或取代的，芳香的或非芳香的，饱和或不饱和的单环或多环的具有任选含有另外1-3个选自氧，硫和氮的杂原子的3-15元的杂环，Ar代表含有6-18个碳原子的碳环芳基，Het代表从饱和或不饱和的芳香的或非芳香的含有1-9个碳原子和1-5个选自氧，氮和硫原子的杂原子的杂环衍生的基团，Alk代表从饱和或不饱和的，直链或支链的或者环的含有1-12个碳原子的非芳香烃衍生的基团，Ar，Het或Alk基团是取代的或未取代的，m代表0，1，2或3，以及它们与碱或酸的加成盐。卤素指碘，溴，氯或氟(CH2)m指单键(m等于0的情况)，CH2，(CH2)2和(CH2)3。术语Ar代表含有6-18个碳原子的碳环芳基，指芳香环烃衍生物，例如苯基，萘基，菲基或者含有苯环的稠合的，双环或三环烃衍生物，例如1，2-二氢化茚基，茚基，二氢萘基，四氢萘基或芴基。连接点在苯环。优选地其是苯基。术语(Het)代表从饱和或不饱和的，芳香或非芳香的含有1-9个碳原子和1-5个选自氧，氮和硫原子的杂原子的杂环衍生的基团，特别是下面的基团--杂环单环基团，例如噻吩基，呋喃基，吡喃基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噁唑基，呋咱基，吡咯啉基，咪唑啉基，吡唑啉基，噻唑啉基，三唑基，四唑基，--稠合的杂环，例如苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，萘基并噻吩基，噻蒽基，异苯并呋喃基，苯并吡喃基，咕吨基，苯氧硫杂环己二烯基，中氮茚基，异吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基，萘啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，喋啶基，咔唑基，β-咔啉基，吖啶基，吩嗪基，酚噻嗪基，酚噁嗪基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，咪唑并吡啶基，咪唑并嘧啶基或者还有由上面定义的杂环单环构成的稠合的多环体系，例如呋喃吡咯或噻吩呋喃，--或者饱和的杂环，例如吡咯烷，哌啶，吗啉。术语(Alk)代表从饱和或不饱和的，直链，支链或环非芳香烃衍生的基团，在非环烃情况下指定为烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基，2-甲基戊基，2，3-二甲基丁基，正庚基，2-甲基己基，2，2-二甲基戊基，3，3-二甲基戊基，3-乙基戊基，正辛基，2，2-二甲基己基，3，3-二甲基己基，3-甲基-3-乙基戊基，壬基，2，4-二甲基庚基或正癸基，链烯基例如乙烯基，丙烯基，异丙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，丁烯基或异丁烯基，或者炔基，例如乙炔基，丙炔基，炔丙基，丁炔基或异丁炔基，在环基团情况下，是环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。优选的是甲基和乙基。CO-Alk优选指COCH3和COET，CO-Ar优选是苯甲酰基，当m不是0时，(CH2)m-Ar优选是苄基。R3和R4与它们连接的氮原子一起形成杂环，特别是任选地还有另一个选自氧和氮的杂原子的单-或双环杂环，例如下面不饱和的杂环吡咯基，咪唑基，吲哚基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噁唑基，噁唑啉基，吡唑啉基，或者，更特别地，下面的饱和的杂环 当不同的Alk，Ar，Het以及上面提到的五元环或六元环的其它基团是被取代的时，它们可以特别被下面的基团取代--卤素，即氟，氯，溴或碘，烷氧基例如甲氧基，乙氧基，丙氧基异丙氧基，丁氧基，烷硫基例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，氨基，烷基氨基例如甲基氨基或乙基氨基，二烷基氨基例如二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基，这些二烷基氨基基团的每一个任选是氧化形式，烷基氨基例如氨基甲基或氨基乙基，二烷基氨基烷基例如二甲基氨基甲基或乙基，二烷基氨基烷氧基例如二甲基氨基乙氧基，任选被酰化的羟基，酰基例如乙酰基，丙酰基，丁酰基，苯甲酰基，游离的、酯化的羧基例如烷氧羰基，例如甲氧羰基或乙氧羰基，氰基，三氟甲基，芳基例如苯基，芳烷基例如苄基，烷基，链烯基或炔基这些基团其自身任选被上述卤素，烷基，烷氧基，烷硫基，氨基烷基或二烷基氨基取代。当然，“取代的”一词指可以存在一个或多个相同的或不同的取代基。在(Het)情况下，取代基可以在NH或碳原子上。当然R1，R2，R3和R4的意义各自无关。本专利技术自然包括式(I)的化合物的盐，例如在胺上与无机酸或有机酸形成的盐。它可以是下面的一种酸盐酸，溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，乙酸，甲酸，丙酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，草酸，乙醛酸，天冬氨酸，烷磺酸例如甲磺酸或乙磺酸，芳基磺酸，例如苯或对甲苯磺酸和芳基羧酸。当式(I)的化合物包含一个酸官能团时，本专利技术包括任选被取代的碱金属，碱土金属或者铵盐。本专利技术更特别的主题是上面定义的通式(I)的化合物，其中(D)代表下式五元环 其中R2代表上述相同定义，或者R5代表OH，O-(CH2)m-Alk，O-(CO)-Alk，O-(CH2)m-Ar，O-(CO)-Ar，O-(CH2)m-Het，O-(CO)-Het，和R6代表氢原子，被取代的或未被取代的含有1-6个碳原子的烷基，链烯基或炔基，m，Alk和Het如上定义，或者R5和R6和它们所连接的碳原子一起形成下面的一个环 其中Z代表-(CH2)1-或-CH＝CH-(CH2)1，基团；l是1-4的整数和l’是等于1或2的整数，或者R5和R6一起形成氧代基团或＝N-OH，以及它们的与酸或碱的加成盐。本专利技术十分特别的主题是相应于通式(I’)的如上定义的式(I)的化合物 其中X’代表氯或溴原子，n’是2-5，或者R’3和R’4相同或不同的，代表含有1-6个碳原子的烷基，或者R’3和R’4与它们所连接的氮原子一起形成饱和的任选地含有另外选自氧，硫和氮的杂原子的具有3-15元的本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↓［１］代表氢原子，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ａｒ，（ＣＯ）－Ａｒ，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ａｌｋ，（ＣＯ）－Ａｌｋ基团，Ｒ↓［２］代表从直链或支链的，饱和或不饱和的含有１－６个碳原 子的烃衍生的基团，Ｄ代表任选被取代的和任选带有不饱和键的五元环或六元环，Ｘ代表卤原子，Ｙ选自Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］和ＮＨ，ｎ是２－８的整数，Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］是相同或不同的，代表氢原子，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ Ａｒ，（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｈｅｔ或（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ａｌｋ基团，或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］与它们所连接的氮原子一起形成未取代的或取代的，芳香的或非芳香的，饱和或不饱和的单环或多环的具有任选含有１－３个选自氧，硫和氮的另外杂 原子的３－１５元杂环，Ａｒ代表含有６－１８个碳原子的碳环芳基，Ｈｅｔ代表从饱和或不饱和的芳香的或非芳香的含有１－９个碳原子和１－５个选自氧，氮和硫原子的杂原子的杂环衍生的基团，Ａｌｋ代表从饱和或不饱和的，直链或支链的或者环的含有１－１２ 个碳原子的非芳香烃衍生的基团，Ａｒ，Ｈｅｔ或Ａｌｋ基团是取代的或未取代的，ｍ代表０，１，２，或３，以及它们与碱或酸的加成盐。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y布阿利，F尼克，JG托伊特施，P范德维尔德，
申请(专利权)人：赫斯特马里恩鲁索公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]