治疗脱发和其它疾病的药物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 具有下述式（Ⅰ）的化合物：为有效治疗脱发、妇女多毛症或皮脂溢的新组合物或具有预防前列腺癌引起的骨转移作用的新组合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］各为氢原子、羟基或低级烷氧基。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明治疗脱发的药物 本专利技术涉及对脱发、妇女多毛症或皮脂溢有优越治疗效果或对前列腺癌引起的骨转移有优越预防效果的新组合物。产生雄性征的激素，例如二氢睾酮(DHT)的过量刺激会引起雄激素-依赖性脱发(男性的典型脱发等)、普通粉刺、皮脂溢、妇女多毛症、良性前列腺肥大和前列腺癌。已发现甾族抗-产生雄性征的激素(如雌性激素雌激素)为能够治疗这些由这种产生雄性征的激素过度刺激引起的症状的化合物。然而，由于这些化合物本身具有激素的活性，它们易于产生不良作用。例如女性化。一方面，也正在开发非甾族抗-产生雄性征的激素。尽管这些化合物没有激素作用，但它们与天然雄激素竞争受体，因而具有不良作用，例如，子宫内男胎儿或男性的女性化，或启动反馈机制而过度刺激睾丸。由于5α还原酶作用于睾酮而形成二氢睾酮(DHT)，假如抑制5α还原酶的活性，则可期望治疗因产生雄性征的激素过度刺激所致的症状而无所述副作用。其次，病人(かかゐ人)5α还原酶包括两种同功酶。已阐明I型5α还原酶存在于面部和皮肤的皮脂腺内，II型5α还原酶分布于前列腺中。由于I型5α还原酶存在于毛囊中，可以期望强烈抑制该酶将减轻男性的典型脱发。然而，用为雄性型脱发动物模型的猴评价I型5-α-还原酶的选择性抑制剂MK386的效果。结果，血液中的DHT水平显示有30-40％的降低，但MK386的效果尚未确定(J.Invest.Dermatol.，104，658(1995))。 给予动物模型剂量1mg/kg为II型5α-还原酶选择性抑制剂的非那甾胺可降低血液中60-70％的DHT浓度，然而意外地发现该药对治疗脱发有效(J.Clin.Endocrinol.Metabol.，79，991(1994))。事实上，通过临床试验已认识到非那甾胺对人脱发的疗效。抑制参与减少毛囊体积的因子产生这种疗效，并推测这种作用取决于血液中的DHT水平。此外，由最近的临床结果发现，降低血液中的DHT水平的强度主要取决于对II型5α还原酶抑制活性的强度，但兼有对I型5α还原酶的抑制活性可能获得更好的结果(J.Clin.Endocrinol.Metabol.，81，2942-2947(1996))。同样，在妇女多毛症或皮脂溢的治疗中，不只对II型5α-还原酶有抑制活性、而且兼有对I型5α-还原酶抑制活性的化合物，被认为是优越的药物。因此，为发现更有效的用于脱发、妇女多毛症或皮脂溢的药物，迫切需要比非那甾胺更有效地抑制II型5α-还原酶且同时强烈抑制I型5α-还原酶的化合物。此外，II型5α-还原酶分布于前列腺中，所以对II型5α-还原酶具有强烈抑制活性的化合物有效用于前列腺癌的治疗，但最近发现，在前列腺癌发展和骨转移期间，I型5α-还原酶为活性形式。因此，如上所述的对两种类型酶的抑制性化合物也期望用于预防和治疗前列腺疾病。再者，已公开对前列腺酶具有很强抑制活性的本专利技术的化合物(1)。有理由期望对II型5α还原酶的抑制活性来自对前列腺酶的抑制活性。然而，不可能期待化合物(1)对I型5α-还原酶有抑制活性，因为I型5α-还原酶并不分布于前列腺中。多年来，本专利技术人对有睾酮5α-还原酶抑制活性的衍生物的合成和所述衍生物的药理活性进行了多年广泛的研究。结果发现有些具有特异结构的化合物强烈抑制II型5α-还原酶，而且还强烈抑制I型5α-还原酶，因而它们显示出很强的降低血中DHT水平的活性，而这种活性在目前已知的II型5α-还原酶选择性抑制剂中尚未获得，并且它们可对脱发、妇女多毛症或皮脂溢有优越治疗效果或对由前列腺癌引起的骨转移有优越预防效果，由此完成了本专利技术。本专利技术的目的提供对脱发、妇女多毛症或皮脂溢有优越治疗效果或对由前列腺癌引起的骨转移有优越治疗效果的新组合物。本专利技术的另一目的在于提供所述化合物在制备用于治疗脱发、妇女多毛症或皮脂溢或用于预防由前列腺癌引起的骨转移的组合物中的用途。此外，本专利技术的再一目的是提供治疗脱发、妇女多毛症或皮脂溢或预防由前列腺癌引起的骨转移的方法，该方法包括给予温血动物有效治疗量的所述化合物。用于治疗脱发、妇女多毛症或皮脂溢或用于预防由前列腺癌引起的骨转移的本专利技术的新组合物，包含作为活性成分的、由下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或其它衍生物。优选含有N--3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺作为活性成分。本专利技术的新使用方法是使用下述式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或其它衍生物以制备用于治疗脱发、妇女多毛症或皮脂溢或用于预防由前列腺癌引起的骨转移的组合物，优选使用N--3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-甲酰胺制备所述组合物。 (其中R1和R2各自可以相同或不同且各自表示氢原子、羟基或低级烷氧基。)在上述式(I)中，术语“低级烷氧基”意指直链或支链C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正-戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正-己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基，其中优选直链和支链C1-4烷氧基，且更优选甲氧基。术语“脱发”意指男性的典型脱发和女性脱头发。由于化合物(I)可以形成盐，术语“药学上可接受的盐”意指可以转化为其盐的本专利技术化合物(I)的盐，这样的盐的实例优选包括碱金属盐，如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，如钙盐和镁盐，及金属盐，如铝盐、铁盐和锌盐。当本专利技术的化合物(I)处于大气中时，它可以从中吸收水分、吸收的水分附着于其上，形成水合物。这样的物质也包括在本专利技术中。本专利技术的化合物(I)可以通过下面所示的方法制备。 (上式中R1和R2如上所述)。在方法A中，通过羧酸衍生物与胺衍生物的缩合制备化合物(I)。在步骤A1中，采用化合物(II)或其反应性的衍生物和化合物(III)制备化合物(I)。以用于肽合成的常规方法，例如，叠氮化物法，活化酯法，混合酸酐法或缩合法，进行该步骤。在这些方法中，叠氮化物法包括用胺化合物(III)处理叠氮化物。所述叠氮化物通过亚硝酸与氨基酸的酰肼反应而制备，所述酰肼通过化合物(II)或其酯与肼于室温下，在惰性溶剂(如二甲基甲酰胺)中反应而制备。可使用的亚硝酸化合物的实例可以包括碱金属亚硝酸盐(例如亚硝酸钠)和亚硝酸烷基酯(如亚硝酸异戊基酯)。该反应优选在惰性溶剂中进行，可使用的溶剂的实例包括酰胺类，例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺；亚砜类，例如二甲基亚砜；以及吡咯烷酮，例如N-甲基吡咯烷酮。此外，该方法的两步反应通常在一种反应液中进行。该反应的温度范围在第一步为-50℃-0℃，而在第二步为-10-10℃。反应所需的时间范围在第一步为5分钟-1小时，而在第二步为10小时-5天。所述活性酯法通过化合物(II)与活性酯化剂的反应形成化合物(II)的活性酯，然后使生成的化合物与胺化合物(III)反应来进行。两个反应优选在惰性溶剂中进行，可使用的溶剂的实例可以包括卤代烃，例如二氯甲烷和氯仿；醚类，例如乙醚和四氢呋喃；酰胺类，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺以及腈类，例如乙腈。可使用的活性酯化剂的实例包括N本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗脱发、妇女多毛症或皮脂溢的组合物或用于预防前列腺癌引起的骨转移的组合物，它包括作为活性成分的由下式（Ⅰ）表示的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）（其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此可以相同或不同且各自表示氢原子、羟基或低级烷氧基）或其药学上 可接受的盐或其它衍生物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：小岛孝一，浜田孝和，吉冈史朗，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]