11β-卤素-7α-经取代的雌三烯、制备包含所述11β-卤素-7α-经取代的雌三烯的药物制剂的方法以及该物质在制备药物中的应用技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新型１１β－卤素－７α－经取代的雌三烯：其中Ｒ↑［１１］是氟或氯原子，而其他取代基的含意如说明书中所述。本发明专利技术的化合物具有抗雌激素和组织选择性雌激素特性，而且适合于制备药物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式Ⅰ的11β-卤素-7α-经取代的雌三烯 其中R3意为氢原子，有达8个碳原子的烃基或部分式R3’-C(O)-的基团，其中R3’意为氢原子或有达8个碳原子的烃基，或苯基，R7意为式-A-B-Z-R20基团，其中A代表直接键或其中亚甲基键合于类固醇的7-碳原子上的亚苄基，或亚苯基，B代表有3至14个碳原子的直链或支链的亚烷基、亚烯基或亚炔基，以及Z代表-NR21-，而R21代表C1-C3烷基，R20意为氢原子，有达10个碳原子的直链或支链的烷基、烯基或炔基，或者是下述基团之一-D-CnF2n+1，其中D是有达8个碳原子的直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基，而n是1至8的整数，-L-CH=CF-CpF2n+1，其中L是有2至7个碳原子的直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基，而p是2至7的整数，-D-O-(CH2)q-芳基，其中D的定义如前所述，q是0、1、2或3，而芳基代表任选有一或二处取代的苯基、1-或2-萘基，或杂芳基，-D-O-(CH2)r-CnF2n+1，其中D和n的定义如前所述，而r代表1至5的整数，或者R20和R21与其相连接的氮原子共同形成饱和或不饱和的5或6元杂环，其任选含一或二个另外的杂原子，此等杂原子的选自氮、氧和硫，并是任选经取代的，或Z代表-SOx-，而X代表0、1或2，R20意为有达10个碳原子的直链或支链的烷基、烯基或炔基，或者是下述基团之一-D-CnF2n+1，其中D是有达8个碳原子的直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基，而n是1至8的整数，-L-CH=CF-CpF2p+1，其中L是有2至7个碳原子的直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基，而p是2至7的整数，-D-O-(CH2)q-芳基，其中D的定义如前所述，q是0、1、2或3，而芳基代表任选有一或二处取代的苯基、1-或2-萘，或杂芳基，-D-O-(CH2)r-CnF2n+1，其中D和n的定义如前所述，而r代表1至5的整数，或Z代表-NR31，R20是有达14个碳原子的、直链或支链的、任选部分氟化的烷基、烯基或炔基，其可由一至三个杂原子-O-和-S-及-NR32-基团中断，其中R32是氢原子或C1-C3烷基，任选于一或二处取代的芳基或杂芳基，任选于一或二处取代的C3-C10环烷基，任选于一或二处取代的C4-C15环烷基烷基，任选于一或二处取代的C7-C20芳烷基，任选于一或二处取代的杂芳基-C1-C6烷基或任选取代的氨基烷基，及R31是式-C(O)R33或-CH2-R33基团，其中R33是直链或支链的、任选部分氟化的有达14个碳原子的烷基、烯基或炔基，其可由一至三个杂原子-O-和-S-及-NR32-基团中断，其中R32是氢原子或C1-C3烷基，任选于一或二处取代的芳基或杂芳基，任选于一或二处取代的C3-C10环烷基，任选于一或二处取代的C4-C15环烷基烷基，任选于一或二处取代的C7-C20芳烷基，任选于一或二处取代的杂芳基-C1-C6烷基，任选取代的氨基烷基或亚联苯基，所述化合物不包括11β-氟-7α-{5--戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇7α-{5--戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇7α-{5--戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5--戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5--戊基}-3-羟基-雌-1,3,5(10)-三烯-17-酮11β-氟-7α-{6--己基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5--戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5--戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5--戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇11β-氟-7α-{5--戊基}-雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，R11意为氟或氯原子，R17意为氢原子或部分式R17’-C(O)-基团，其中R17’是氢原子或有达8个碳原子的烃基。上述放弃要求的化合物已描述于PCT/EP97/04517中。本专利技术的变化规定，侧链R7不能有在授权于SK的PCT/EP97/04517中给出的含意。R7可有如EP138504B1所述的类固醇的7α-侧链的意义。根据本专利技术的7α-经取代的雌三烯优选有氢原子作为R3。但羟基也可被饱和的或不和的有达8个碳原子的直链或支链烃基醚化，所述烃基例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基、或辛基，或是以酰基R3’-C(O)-酯化的，其中R3’是氢原子或有达8个碳原子的烃基，或苯基。R11取代基优选是氟原子。取代基R17可代表氢原子或部分式R17’-C(O)-基团，其中R17’是氢原子或有达8个碳原子的烃基。R17优选是氢原子。此烃基的意义例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、庚基、己基或辛基。于本专利技术通式Ⅰ的化合物中，A代表直接键、亚苯基或亚苄基，于最后情形中，亚甲基键合于类固醇骨架的第7个碳原子上。于本专利技术的范围中，芳基一词优选是苯基、1-或2-萘基；优选是苯基。除非另有说明，芳基总是包括杂芳基。杂芳基的例子是2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或3-吡咯基，2-、4-或5-咪唑基，吡嗪基，2-、4-或5-嘧啶基或者3-或4-哒嗪基。于此环中，R20和R31中的芳烷基可含达14个碳原子、优选是6至10个碳原子，而于烷基链中可含1至8个、优选是1至4个碳原子。作为芳烷基，例如，苄基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基、和萘基乙基是较适宜的。作为芳基烷基，可提及的例如是呋喃基甲基、噻吩基乙基、和吡啶基丙基。芳烷基或杂芳基烷基是可经取代的。如果R20和R21与其上键合的氮原子形成饱和或不饱和的5或6元杂环，该杂环任选含有另外之一或二个选自氮、氧和硫的杂原子，则其特别是吡咯烷、哌啶、吗啉或哌嗪环。芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳基烷基的取代基可提及的是，例如，三氟甲基-、五氟乙基-、三氟甲基硫基-、甲氧基-、乙氧基-、硝基-、氰基-、卤素-(氟、氯、溴、碘)、羟基-、氨基-、单(C1-8烷基)-或二(C1-8)烷基(氨基)(其中二个烷基可相同或相异)、二(芳烷基)氨基(其中二个芳烷基可相同或相异)(芳烷基见R20和R31所述)或1-甲氧基乙酰基氨基。侧链上的硫原子可以以单硫桥(硫化物)存在，如砜或亚砜。根据本专利技术，例如下述的基团可代表侧链R7(A意为直接键)式-(CH2)5-Z-R20基团，其中s是3至8的整数，Z代表-NR21，而R21代表C1-C3烷基，R20意为氢原子，C1-C9烷基，或下述基团之一-(CH2)m-CnF2n+1其中m和n于每一情形下都独立是1至8的整数，-(CH2)o-CH=CF-CpF2p+1，其中o是1、2或3，而p是2至7的整数，-(CH2)m-O-(CH2)q-芳基，其中m的意义如前所述，q是0、1、2或3，芳基代表任选于一或二处经取代的苯基或杂芳基，-(CH2)m-O-(CH2)r-CnF2n+1，其中m和n的意义如前所述，而r代表1至5本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的１１β－卤素－７α－经取代的雌三烯，＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｒ↑［３］意为氢原子，有达８个碳原子的烃基或部分式Ｒ↑［３’］－Ｃ（Ｏ）－的基团，其中Ｒ↑［３’］意为氢原子或有达８个碳原子的烃基或苯基，Ｒ↑［７］意为式－Ａ－ Ｂ－Ｚ－Ｒ↑［２０］基团，其中Ａ代表直接键或其中亚甲基键合于类固醇的７－碳原子上的亚苄基，或亚苯基，Ｂ代表有３至１４个碳原子的直链或支链的亚烷基、亚烯基或亚炔基，以及Ｚ代表－ＮＲ↑［２１］－，而Ｒ↑［２１］代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ３］烷基，Ｒ↑［２０］意为氢原子，有达１０个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，或者是下述基团之一：－Ｄ－Ｃ↓［ｎ］Ｆ↓［２ｎ＋１］，其中Ｄ是有达８个碳原子的直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基，而ｎ是１至８的整数，－Ｌ－ＣＨ＝ＣＦ －Ｃ↓［ｐ］Ｆ↓［２ｐ＋１］，其中Ｌ是有２至７个碳原子的直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基，而ｐ是２至７的整数，－Ｄ－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－芳基，其中Ｄ的定义如前所述，ｑ是０、１、２或３，而芳基代表任选有一或二处取代的苯基、１－或 ２－萘基或杂芳基，－Ｄ－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－Ｃ↓［ｎ］Ｆ↓［２ｎ＋１］，其中Ｄ和ｎ的定义如前所述，而ｒ代表１至５的整数，或者Ｒ↑［２０］和Ｒ↑［２１］与其相连接的氮原子共同形成饱和或不饱和的５或６元杂环，其任选含一或二个另 外的杂原子，此等杂原子的选自氮、氧和硫，并是任选经取代的，或Ｚ代表－ＳＯ↓［ｘ］－，而Ｘ代表０、１或２，Ｒ↑［２０］意为有达１０个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，或者是下述基团之一：－Ｄ－Ｃ↓［ｎ］Ｆ↓［２ｎ＋１］，其中Ｄ是 有达８个碳原子的直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基，而ｎ是１至８的整数，－Ｌ－ＣＨ＝ＣＦ－Ｃ↓［ｐ］Ｆ↓［２ｐ＋１］，其中Ｌ是有２至７个碳原子的直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基，而ｐ是２至７的整数，－Ｄ－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－ 芳基，其中Ｄ的定义如前所述，ｑ是０、１、２或３，而芳基代表任选有一或二处取代的苯基、１－或２－萘或杂芳基，－Ｄ－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－Ｃ↓［ｎ］Ｆ↓［２ｎ＋１］，其中Ｄ和ｎ的定义如前所述，而ｒ代表１至５的整数，或Ｚ代表－ＮＲ ↑［３１］，Ｒ↑［２０］是有达１４个碳原子的、直链或支链的、任选部分氟化的烷基、烯基或炔基，其可由一至三个杂原子－Ｏ－和－Ｓ－...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：罗尔夫博尔曼，尼克劳斯海因里希，赫尔穆特霍夫迈斯特，尤尔格克罗尔，赫尔曼金策尔，格哈德绍尔，路德维希佐恩，卡尔海因里希弗里策迈尔，莫尼卡莱斯尔，罗斯玛丽里希特纳，西野幸重，卡尔斯腾帕尔奇克，马丁施奈德，
申请(专利权)人：舍林公开股份有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]