胆汁酸取代的苯基链烯酰基胍、其制备方法、其作为药物或诊断剂的应用以及含有它们的药物技术

本发明专利技术涉及取代的苯基链烯酰基胍及其可药用盐和生理功能衍生物。本发明专利技术公开了式（Ⅰ）化合物，其中各基团的定义同说明书所述。本发明专利技术还公开了式（Ⅰ）化合物的生理可接受盐、生理功能衍生物及其制备方法。本发明专利技术化合物适于例如用作预防或治疗胆结石的药物。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及取代的苯基链烯酰基胍及其可药用盐和生理功能衍生物。尽管有多种因素，但是胆结石的形成基本上是由胆汁的组成、特别是胆固醇、磷脂和胆汁盐的浓度和比例决定的。形成胆固醇胆结石的先决条件是存在胆固醇过饱和的胆汁(Ref.Carey,M.C.和Small,D.M.(1978)，胆汁中胆固醇溶解性的物理化学。在人体中胆结石形成与溶解之间的关系，J.Clin.Invest.61:998-1026)。到目前为止，胆结石主要是通过手术除去，因此在医疗上对于胆结石溶解和预防胆结石形成有很大需要。本专利技术是基于下述目的即获得能通过阻止胆固醇在胆汁中过饱和、或者通过延迟从过饱和胆汁形成胆固醇结晶来防止胆结石形成的化合物。因此，本专利技术涉及式Ⅰ化合物及其可药用盐和生理功能衍生物， 其中T1和T2彼此独立地为 或氢，其中T1和T2不能同时为氢；z是 R(A)、R(B)、R(C)、R(D)彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、-(C1-C8)-烷基、-O-(C1-C8)-烷基(其中所述烷基可被F取代一次或多次)(C3-G8)-环烷基、苯基、苄基、NHR(7)、NR(7)R(8)、O-(C3-C6)-链烯基、O-(C3-C8)-环烷基、O-苯基、O-苄基(其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(9)R(10)取代最高达3次)；R(7)、R(8)彼此独立地为氢、-(C1-C8)-烷基(其中所述烷基可被F取代一次或多次)，(C3-C8)-环烷基、(C3-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、苯基、苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(9)R(10)取代最高达3次；或者R(7)、R(8)一起形成具有4或5个亚甲基的链，其中的一个CH2基团可被氧、硫、NH、N-CH3或N-苄基替代；R(9)、R(10)彼此独立地为氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基；x是0、1或2；y是0、1或2；R(E)、R(F)彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基(其中所述烷基可被F取代一次或多次)、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C6)-链烯基、O-(C3-C8)-环烷基、O-苯基、O-苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(9)R(10)取代最高达3次；R(1)、R(2)、R(3)彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、-(C1-C8)-烷基、-O-(C1-C8)-烷基(其中所述烷基可被F取代一次或多次)、-(C=O)-N=C(NH2)2、-(SO0-2)-(C1-C8)-烷基、-(SO2)-NR(7)R(8)、-O-(C0-C8)-亚烷基苯基、-(C0-C8)-亚烷基苯基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-(C0-C8)-亚烷基-NR(9)R(10)取代最高达3次；L是-O-、-NR(47)-、-(C1-C8)-亚烷基-、-(C1-C8)-亚链烯基-、-(C1-C8)-亚炔基-、-COO-、-CO-NR(47)-、-SO2-NR(47)-、-O-(CH2)n-O-、-NR(47)-(CH2)n-O-、-NR(48)-CO-(CH2)n-O-、-CO-NR(48)-(CH2)n-O-、-O-CO-(CH2)n-O-、-SO2-NR(48)-(CH2)n-O-、-NR(48)-CO-CH2-CH2-CO-NR(48)-(CH2)n-O-、-NR(48)-CO-CH=CH-CO-NR(48)-(CH2)n-O-、-NR(48)-SO2-(CH2)n-O-；R(47)是氢、(C1-C8)-烷基、R(48)-CO-、苯基、苄基；R(48)是氢、(C1-C8)-烷基、苯基和苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；n是1-8；R(40)-R(45)彼此独立地为氢、-OR(50)、-SR(50)、NHR(50)、-NR(50)2、-O-(CO)-R(50)、-S-(CO)-R(50)、-NH-(CO)-R(50)、-O-PO-(OR(50))-OR(50)、-O-(SO2)-OR(50)、-R(50)、L上的键；或者每种情况下的R(40)与R(41)、R(42)与R(43)、R(44)与R(45)-起形成羰基的氧；其中R(40)-R(45)当中总是恰好有一个基团具有L上的键的意义；K是-OR(50)、-NHR(50)、-NR(50)2、-HN-CH2-CH2-CO2H、-HN-CH2-CH2-SO3H、-NH-CH2-COOH、-N(CH3)CH2CO2H、-HN-CH(R46)CO2H、-OKa，其中Ka是阳离子，例如碱金属或碱土金属离子或季铵离子；R(46)是氢、C1-C4-烷基、苄基、-CH2-OH、H3CSCH2CH2-、HO2CCH2-、HO2CCH2CH2-；R(50)是氢、(C1-C4)-烷基、苯基或苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次。定义如下的式Ⅰ化合物及其可药用盐和生理功能衍生物是优选的， 其中T1和T2彼此独立地为 或氢，其中T1和T2不能同时为氢；L-z是 R(E)是氢、F、Cl、CN、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可被F取代一次或多次，或者R(E)为(C3-C6)-环烷基、(C3-C8)-链烯基、O-(C3-C6)-环烷基、O-苯基、O-苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(9)R(10)取代最高达3次；R(9)、R(10)彼此独立地为氢、CH3、CF3；R(1)、R(2)、R(3)彼此独立地为氢、F、Cl、CN、-SO2-(C1-C4)-烷基、-SO2-N((C1-C4)-烷基)2、-SO2-NH(C1-C4)-烷基、-SO2-NH2、-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可被F取代一次或多次，或者彼此独立地为-O-(C0-C4)-亚烷基苯基、-(C0-C4)-亚烷基苯基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；L是-O-、-NR(47)-、-(C1-C4)-亚烷基-、-(C1-C4)-亚链烯基-、-(C1-C4)-亚炔基-、-COO-、-CO-NR(47)-、-SO2-NR(47)-、-O-(CH2)n-O-、-NR(47)-(CH2)n-O-、-NR(48)-CO-(CH2)n-O-、-CO-NR(48)-(CH2)n-O-、-SO2-NR(48)-(CH2)n-O-；R(47)是氢、(C1-C4)-烷基、R(48)-CO-、苯基、苄基；R(48)是氢、(C1-C4)-烷基、苯基和苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；n是1-4；R(41)、R(42)、R(45)彼此独立地为氢、-OR(50)、NHR(50)、-NR(50)2、-O-(CO)-R(50)、-NH-(CO)-R(50)；R(50)是氢、(C1-C4)-烷基、苯基或苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；K是-OR(50)、-NHR(50)、-NR(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用盐和生理功能衍生物，＊＊＊ Ⅰ其中Ｔ１和Ｔ２彼此独立地为＊＊＊或氢，其中Ｔ１和Ｔ２不能同时为氢；ｚ是＊＊＊；Ｒ（Ａ）、Ｒ（Ｂ）、Ｒ（Ｃ）、Ｒ（Ｄ）彼此独立地为氢、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、 ＯＨ、ＮＨ↓［２］、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基，其中所述烷基可被Ｆ取代一次或多次，或者彼此独立地为（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基、苯基、苄基、ＮＨＲ（７）、ＮＲ（７）Ｒ（８）、Ｏ－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－链烯基、Ｏ－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基、Ｏ－苯基、Ｏ－苄基，其中所述苯核可被Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、甲基、甲氧基、ＮＲ（９）Ｒ（１０）取代最高达３次；Ｒ（７）、Ｒ（８）彼此独立地为氢、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８ ］）－烷基，其中所述烷基可被Ｆ取代一次或多次，或者彼此独立地为（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－链烯基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基、苯基、苄基，其中所述苯核可被Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、甲基、甲氧基、ＮＲ（９）Ｒ（１０）取代最高达３次；或者Ｒ（７）、Ｒ（８）一起形成具有４或５个亚甲基的链，其中的一个ＣＨ↓［２］基团可被氧、硫、ＮＨ、Ｎ－ＣＨ↓［３］或Ｎ－苄基替代；Ｒ（９）、Ｒ（１０）彼此独立地为氢、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－烷基 、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）－全氟烷基；ｘ是０、１或２；ｙ是０、１或２；Ｒ（Ｅ）、Ｒ（Ｆ）彼此独立地为氢、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基、Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基，其中所述烷基可被Ｆ取代一 次或多次，或者彼此独立地为（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基、Ｏ－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）－链烯基、Ｏ－（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）－环烷基、Ｏ－苯基、Ｏ－苄基，其中所述苯核可被Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ↓［３］、甲基、甲氧基、ＮＲ（９）Ｒ（１０）取代最高达３次；Ｒ（１）、Ｒ（２）、Ｒ（３）彼此独立地为氢、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基、－Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基，其中所述烷基可被Ｆ取代一次或多次，或者彼此独立地为－（Ｃ＝Ｏ）－Ｎ＝Ｃ（ＮＨ↓ ［２］）↓［２］、－（ＳＯ↓［０－２］）－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）－烷基、－（ＳＯ↓［２］）－ＮＲ（７）Ｒ（８）、－Ｏ－（Ｃ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A维切特，A恩森，E法尔克，HW简森，W克拉莫，JR施瓦克，HJ朗，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]