本发明专利技术公开了一种将羧酸转变为硫代羧酸的新颖的方法，及该方法在制备雄甾烷硫代羧酸酯，例如氟替卡松丙酸酯中的用途，该方法可以避免使用柱色谱。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种将羧酸转变为硫代羧酸的新颖的方法，该方法在制备雄甾烷17β-硫代羧酸中的用途，以及制备氟替卡松丙酸酯的方法。氟替卡松丙酸酯属于雄甾烷17β-硫代羧酸酯类，后者是本领域熟知的抗炎药。由于这类化合物的治疗用途，因此保持了人们改进总体上为雄甾烷17β-硫代羧酸酯，特别是氟替卡松丙酸酯的合成的兴趣。现有技术例如美国专利US4,188,385，US4,198,403，US4,335,121和US4,578,221；英国专利2,088,877和2,137,206；以及已公开的以色列专利申请IL109,656-A1公开了由商品氟米松合成氟替卡松丙酸酯的方法。这些合成涉及复杂的因素例如中间体的色谱分离，低收率的步骤和氯氟甲烷的高压加入。商品级的氟米松((6α，11β，16α)-6，9-二氟-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)典型含有约0.5％到2％的((6α，11β，16α)-6-氯-9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)杂质(在此及以后指Cl杂质)，采用柱色谱的方法可将其除去，这种方法不适宜大批量制造。将6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β羧酸的17β-羧酸转变为17β-硫代羧酸也存在问题。将羧酸转变为硫代羧酸的通常方法包括活化的羧酸与硫化物源的反应(高等有机化学，反应，机理和结构，4th版，John Wiley&Sons，纽约，1992；美国专利US4,578,221)和硫代氨基甲酸盐水解化学在硫代氨基甲酸酐中的应用(Bull.Chem.Soc.Jpn.，1977，50(11)，3071；J.Ind.Chem.Soc.，1977，52，150；J.Org.Chem.，1966，31，3980；Org.Syn.，1988，Collective Volume VI，824；J.Am.Chem.Soc.，1947，69，2682；及Synlett.，1996，11，1054)。然而使用这些方法合成氟替卡松丙酸酯时，由于与分子上其它基团与反应条件的不相容而只得到不多的产率。(J.Med.Chem.，1984，37(22)3171和J.Org.Chem.，1986，51(12)2315)。将雄甾烷17β-硫代羧酸的硫代羧酸直接转变为硫代羧酸酯，可以通过硫代羧酸，氯氟甲烷和碱在高压下反应获得，这是不适合大批量制造的另一种方法。因此，制药工业中不断需要一种将羧酸转变为硫代羧酸酯的有效的方法，这种方法通常可应用于大批量生产中将雄甾烷17β-羧酸转变为雄甾烷17β-硫代羧酸酯，特别是用于氟替卡松丙酸酯。一方面本专利技术公开了一种将羧酸基团转变为硫代羧酸基团的方法，包括(a)将具有羧基的化合物与第一种碱，一种碘化物盐，和式(4)的化合物反应 其中R7和R8各自独立的代表C1-C6烷基；或R7和R8一起代表C1-C6亚烷基；(b)将步骤(a)中的产物与一水解试剂反应；和(c)步骤(b)的产物与酸反应。在上述方法的优选的实施方案中公开了一种将羧酸基团转变为硫代羧酸基团的方法，该方法包括(a)将具有羧基的化合物与第一种碱，一种碘化物盐，和N，N-二甲基硫代氨甲酰氯在约10℃到约30℃的温度下，在一种包含一种有机组分和水的溶剂系统中进行反应，其中，水的量约为具有羧基基团的化合物的重量的四分之一百分到约百分之十。(b)将步骤(a)中的产物与醇盐，硫醇盐，可选的水合硫化物盐，或它们的混合物在约-40℃到约35℃反应；和(c)将步骤(b)的产物与酸反应。在本专利技术的另一具体实施方案中公开了一种4-卤代-2，3-不饱和甲酰基的脱卤素的方法，该方法包括将具有4-卤代-2，3不饱和甲酰基的化合物与钯催化剂，一种添加剂，可选的在一种还原试剂存在下反应。在本专利技术的另一具体实施方案中公开了一种制备式(7)化合物的方法 其中，符号 代表一单键或双键；R1或R2之一为氢，另一个可选择的为保护的羟基；或R1和R2一起代表氧代；R3和R4各自独立的代表氢或卤素；R5和R6各自独立的代表C1-C6烷基；该方法包括(a)将式(1)的化合物 与高碘酸反应，得到式(2)的化合物 (b)将步骤(a)的产物与链烷酰卤和第一种碱反应得到式(3)的化合物 (c)将步骤(b)的产物与第一种碱，碘化物盐，及式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物 (d)将步骤(c)的产物与水解试剂反应得到式(6)的化合物 其中M为Li，Na，或K；(e)可选择地将步骤(d)的产物与酸反应；(f)将步骤(e)的产物与氯氟甲烷可选择地在第二种碱存在下反应；和(g)可选择地将步骤(f)的产物去保护。在上述的方法的优选的实施方案中，式(1)的化合物为商品级的氟米松；式(2)的化合物为6α，9α-二氟-11β，17α-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；式(3)的化合物为6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸；式(5)的化合物为17β-(N，N-(二甲基氨甲酰基)硫代)羰基-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1，4-二烯；和式(7)的化合物为6α，9α-二氟-17α-(((氟代甲基)硫烷基)羰基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17α-基丙酸酯；在本专利技术的另一具体实施方案中公开了一种用重结晶的方法提纯6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸的方法。在本专利技术的另一具体实施方案中公开了一种用反复重结晶的方法提纯6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(丙酰氧基)雄甾-1，4-二烯-17β-羧酸的方法。在本专利技术的另一具体方案中公开了一种用钯催化剂，一种添加剂，可选择地在一种还原试剂的存在下进行处理，提纯式(1)化合物，式(2)化合物，式(3)化合物，式(5)化合物，或式(7)化合物的方法。在本专利技术的另一具体方案中公开了一种制备6α，9α-二氟-17β-(((氟代甲基)硫烷基)羰基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17α-基丙酸酯(氟替卡松丙酸酯)的改进的方法，该方法省去了使用柱层析进行分离的步骤，可用于大批量生产。在本专利技术的另一具体方案中公开了一种使用钯催化剂，一种添加剂，可选择地在一种还原试剂的存在下，除去合成氟替卡松丙酸酯过程中的Cl杂质的方法。在本专利技术的另一具体方案中公开了一种使用钯催化剂，一种添加剂，可选择地在一种还原试剂的存在下，除去商品级氟米松中的Cl杂质的方法。本专利技术公开了一种将羧酸转变为硫代羧酸的新颖的方法，该方法在制备雄甾烷硫代羧酸酯例如氟替卡松丙酸酯中的用途，该方法可避免使用柱层析。术语的定义本文中的术语“酸”，是指在化学反应中具有提供质子能力的试剂。酸的实例包括无机酸，例如氢氟酸，氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸等；有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，等；及磺酸如对甲苯磺酸，对溴苯磺酸，对硝基苯磺酸等。用于特别的转换的酸是依本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种将羧酸基团转变为硫代羧酸基团的方法，该方法包括：（ａ）将具有羧基的化合物与第一种碱，一种碘化物盐，和式（４）的化合物反应：＊＊＊ （４），其中Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］各自独立的代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或Ｒ↑［７］和Ｒ↑ ［８］一起代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基；（ｂ）将步骤（ａ）中的产物与一水解试剂反应；（ｃ）步骤（ｂ）的产物与酸反应。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：J巴克罗，SA钱伯林，AJ古柏，A荷塞，JJ胡夫南格尔，DC兰格列杰，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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