具有选择性雌激素活性的16,17-碳环缩合类固醇化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种具有分子式（１）的类固醇化合物，其中加点的键表示可选的双键；Ｒ＃－［６］是Ｈ，＝ＣＨ＃－［２］，或－ＣＨ＃－［３］，或－ＣＨ＃－［２］－ＣＨ＃－［３］；Ｒ＃－［７］是Ｈ，Ｃ＃－［１－４］－烷基，Ｃ＃－［２－５］－链烯基或Ｃ＃－［２－５］－炔基，其中的烷基，链烯基或炔基基团可以被１至３个卤素原子所取代，这些卤素原子独立地选自氟或氯原子基团；Ｒ＃－［１１］是Ｈ，Ｃ＃－［１－４］－烷基，Ｃ＃－［２－４］－链烯基或Ｃ＃－［２－４］－炔基或Ｃ＃－［１－４］－亚烷基，其中的烷基、链烯基、炔基或亚烷基基团可以被１至３个卤素原子所取代，这些卤素原子独立地选自氟或氯原子基团；Ｅ和类固醇骨架上碳原子１６和１７一起表示一个４至７元环，该环相对于类固醇骨架形成α顺式构型，该环可选地包含１或２个桥环键；或者其前体药物。此化合物能用于治疗和雌激素受体活性选择性修饰的方法。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,17－碳环缩合类固醇化合物的制作方法
本专利技术涉及一种类固醇化合物，该化合物具有与类固醇骨架上环D相连的E环，并有雌激素活性。人们对于和雌激素受体具有亲和力的新化合物有着持久的兴趣。这源于两种不同的雌激素受体亚型的发现，这两种亚型称作ERα和ERβ(见Mosselman等人，FEBS Letters 392(1996)49-53以及EP-A-0798 378)。有些化合物对上述受体亚型有着选择性，这些化合物就有可能提供一种更具有选择性的雌激素受体相关的疗法。其优势例如可以从人组织中受体亚型的不同分布来获得。这能够降低治疗中雌激素相关的副作用的负担。雌激素相关的医学治疗能够从那些有选择性的化合物获益，例子有避孕，绝经期病症的治疗，骨质疏松症的治疗，以及依赖于雌激素的肿瘤控制。在EP 0 869 132中雌激素类固醇化合物得到了描述，其具有分子式(1) 分子式1其中加点的键表示可选的双键；R6是H，＝CH2，或-CH3，或-CH2-CH3；R7是H，C1-4-烷基，C2-5-链烯基或C2-5-炔基，其中的烷基，链烯基或炔基基团可以被1至3个卤素原子所取代，这些卤素原子独立地选自氟或氯原子基团；R11是H，C1-4-烷基，C2-4-链烯基，C2-4-炔基或C1-4-亚烷基，其中的烷基、链烯基、炔基或亚烷基基团可以被1至3个卤素原子所取代，这些卤素原子独立地选自氟或氯原子基团；E和类固醇骨架上碳原子16和17一起表示一个4至7元环，该环相对于类固醇骨架形成α顺式构型，该环可选地包含1或2个桥环键并可用RE代替，RE有多种含义。在EP 0 869 132中进一步揭示出，具有分子式(1)的类固醇化合物之中的任意烷基、链烯基、炔基和亚烷基基团可以是分支的或不分支的。如果R6或R11通过单键与类固醇骨架相连，它们在类固醇骨架上取代处的碳原子就会包含一个氢原子或者参与形成碳碳双键。该化合物可能含有不同的手性中心，其能够以对映异构体和非对映异构体存在。羟基可能用例如酰基或烷基等取代基加帽，从而导致根据分子式1的化合物的前体药物产生。目前发现，具有分子式1(有上述含义的符号与术语)的类固醇化合物，出人意料地对于结合了高效价雌激素α的雌激素受体α有着一致的更好的选择性，该类固醇化合物的特征在于RE是-羟基或其前体药物。这样的化合物(在下文指本专利技术的化合物)其通常不仅在雌激素受体上具有非常低的活性，而且事实上其一般作为雌激素受体的拮抗物，该化合物不仅有助于对雌激素受体α的高度选择性，而且使得基于雌激素受体β阻断的选择性治疗成为可能。本专利技术的化合物在其范围内含有前述的对映异构体和非对映异构体，每一种独立的(R)和(S)对映异构体基本上不以低于5％，优选地低于2％，尤其是低于1％的比例结合其它对映异构体和这样的对映异构体任意比例的混合物，包括基本上含有相等量的这两种对映异构体的外消旋混合物。本专利技术一个优选的实施方案是如前面所描述的类固醇化合物，其进一步的特征在于R6是H，R7是分支或不分支的C1-3-烷基，E-环是一个没有双键的5或6元环，并在22位上有一个S-立体构型的羟基，其构型根据类固醇立体化学通告的一般含义可以换句话表述为相对于类固醇骨架形成β构型。最优选的是根据分子式2的化合物，即是(7α，16β，17α，22S)-7-丙基-16，24-环-19，21-二降胆烷(dinorchola)-1，3，5(10)-三烯-3，17，22-三醇，其编码名称为Org41621。 分子式2；Org 41621因此，根据本专利技术的化合物对于有机体中雌激素α或β受体的活性能够进行进一步定向的，换句话也就是选择性的修饰。前体药物是这样一种化合物，其在受者的身体内能转化成根据分子式1(RE是β羟基)的化合物。特别地，例如在3，17位和E-环上的羟基能够转化成醚(烷基*氧基)或者酯(如酰基*氧基、磷酸酯、硫酸酯、磺酸酯或芳香羧酸酯)，因此认为用星号(*)表示的基团的碳链长度是没有严格限定的。酰基基团来源于线性的或有分支的烷烃*，芳香羧酸酯通常包含苯基、吡啶基或嘧啶基。依据想得到的前体药物的特性，烷基和酰基的长度是可选择的，因此链更长的前体药物(例如带有月桂基或己酰基链)会更适合于持久释放和长效制剂。已知，这样的取代基经过自然水解和酶催化水解，产生游离的化合物骨架上的羟基取代基。这样的前体药物的生物活性可以与它们在受者体内转化成的化合物相比。前体药物转化成的具有活性的化合物叫做亲本化合物。前体药物在体内作用的启动和作用的持续时间以及分布可不同于亲本药物的这些特性。无论对于医学治疗，还是生理学、医学、药理学实验，现在所发现的这些具有选择性的化合物是极其需要的。作为本专利技术的一个方面，本专利技术的化合物可以用于治疗，这种治疗是通过将化合物给予受者(人或动物，优选哺乳动物)的方式进行的。有机体不同组织的α和β受体分布的差异为更有选择性地干预不同组织功能提供了目标。已知，种属依赖性的雌激素受体α主要在阴道组织和肝脏组织中表达，而β受体则主要在前列腺组织、大鼠膀胱上皮细胞层、血管内皮平滑肌细胞和大脑的某些部位(例如基底前脑(basal forebrain)、新皮质和海马)中表达。两种受体都存在的组织有例如垂体、下丘脑、胸腺、子宫、卵巢和骨。本专利技术中化合物与雌激素受体亲和性曲线，使得它们在降低雌激素相关的副作用过程中适合充当改良的雌激素或抗-雌激素。因此，本专利技术揭示出了一种对雌激素受体的活性进行选择性修饰的方法，该方法是通过将本专利技术的化合物与雌激素受体相互接触来实现的。这样的方法可以是对人或动物体的治疗，也可以是非医疗方法。后者的方法可以是实验方法，例如对于具有选择性的化合物的分析，或者是为获得雌激素受体或化合物相互作用的信息所采用的体外实验室方法。优选地，这些化合物能用于选择性的雌激素受体α或β相关的避孕、实验或医学治理，例子有如下病症的治疗或预防雌激素受体相关的疾病、绝经期病症、骨质疏松症、心血管疾病、垂体激素调节的调整、良性前列腺肥大、雌激素依赖性肿瘤控制、结肠癌、子宫内膜异位或中枢神经系统疾病。这些具有选择性的方法和治疗的一个重要的共同特性就是，它们都包含有将本专利技术的化合物与雌激素受体相互接触这个过程。本专利技术也涉及了根据本专利技术的化合物在以下方面的用途，包括用于雌激素受体相关的选择性治疗的药物和用于雌激素受体α相关疾病治疗的药物的制造，和将根据本专利技术的化合物给病人施用(以适当的药物剂量形式)。考虑到本专利技术化合物对雌激素受体β的拮抗剂作用，本专利技术还提供了用于制备治疗雌激素受体β相关疾病的药物的用途，包括向病人施用本专利技术的化合物(以适当的药物剂量形式)。此外，本专利技术涉及了根据本专利技术的化合物在制备具有避孕活性药物中的用途。因此，本专利技术也适用于避孕的医学适应症，即包括了给药于主体(妇女或雌性动物)的避孕方法，该药是指在本领域常用的孕激素和雌激素，其中的雌激素是根据本专利技术的化合物(以适当的药物剂量形式)。最后，本专利技术涉及了根据本专利技术的化合物在制造具有选择性雌激素活性的药物中的用途，这样的药物通常适合用在HRT(激素代替疗法)领域，其具有缓解绝经期病症，尤其是有抗骨质疏松症的活性。本专利技术化合物的药剂数量可以采用雌激素相关化合物的正常范围，例如每次本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有分子式（１）的类固醇化合物或其前体药物： ＊＊＊ 分子式１ 其中： 加点的键表示可选的双键； Ｒ↓［６］是Ｈ，＝ＣＨ↓［２］，或－ＣＨ↓［３］，或－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［３］； Ｒ↓［７］是Ｈ，Ｃ↓［１－４］－烷基，Ｃ↓［２－５］－链烯基或Ｃ↓［２－５］－炔基，其中的烷基，链烯基或炔基基团可以被１至３个卤素原子所取代，这些卤素原子独立地选自氟或氯原子基团； Ｒ↓［１１］是Ｈ，Ｃ↓［１－４］－烷基，Ｃ↓［２－４］－链烯基，Ｃ↓［２－４］－炔基或Ｃ↓［１－４］－亚烷基，其中的烷基、链烯基、炔基或亚烷基基团可以被１至３个卤素原子所取代，这些卤素原子独立地选自氟或氯原子基团； Ｅ和类固醇骨架上碳原子１６和１７一起表示一个４至７元环，该环相对于类固醇骨架形成α顺式构型，该环可选地包含１或２个桥环键。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：HJJ鲁森，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]