醋酸奥曲肽注射液及其制备工艺制造技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，提供了一种醋酸奥曲肽注射液及其制备工艺。本发明专利技术的醋酸奥曲肽注射液，每5万mL注射液，包括以下组分，醋酸奥曲肽5.0g、乳酸169.3g、甘露醇2200.0‑2300.0g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，所述醋酸奥曲肽注射液的pH值为4.0‑4.2。本发明专利技术的制备工艺在无菌条件下进行，控制溶液的pH和溶液的温度，采用特制的配料系统、磁力搅拌和二级除菌过滤步骤。制备的注射液在室温下保存时间长达6个月，冷藏保存4年，安全性好，方便产品运输配送。本发明专利技术的工艺成熟、质量可控、能耗较低、经济实用。本发明专利技术为临床提供了安全、有效、优质的醋酸奥曲肽注射液。

Octreotide Acetate Injection and its preparation process

The invention belongs to the field of pharmaceutical preparation, and provides a Octreotide Acetate Injection and a preparation process thereof. The invention of the Octreotide Acetate Injection, each of the 50 thousand mL injection, which comprises the following components: 5.0g, 169.3g, octreotide acetate lactic acid and mannitol 2200 2300.0g, the amount of sodium bicarbonate, the balance of water for injection, the Octreotide Acetate Injection pH 4 4.2. The preparation process of the invention is carried out under aseptic conditions, and the temperature of the pH and the solution of the solution is controlled, and a special batching system, a magnetic stirring and a two stage sterilization filtration step are adopted. The injection can be stored for 6 months at room temperature for 4 years. It is safe and convenient for the transportation and distribution of the products. The process is mature, controllable in quality, low in energy consumption and economical and practical. The invention provides a safe, effective and high quality Octreotide Acetate Injection for the clinic.

【技术实现步骤摘要】
醋酸奥曲肽注射液及其制备工艺
本专利技术属于药物制剂领域，具体而言，涉及一种醋酸奥曲肽注射液及其制备工艺。
技术介绍
醋酸奥曲肽为D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N-[2-羟基-1-(羟甲基)丙基]-L-半胱氨酰胺环(2→7)-二硫键醋酸盐，以无水与无醋酸物计，含奥曲肽(C49H66N10O10S2)应为95.0％～102.0％。该品是迄今惟一成功地应用于治疗的胃肠激素类似物，是一个含有环状结构的合成八肽，部分氨基酸序列与生长抑素类似，具备生长抑素的几乎全部生物作用，如抑制多种垂体和胃肠胰激素释放，抑制胃酸、胰液和胆汁分泌，抑制胃肠道运动和分泌等，但半衰期为生长抑素的30倍。用于治疗VIP瘤、类癌综合症、胃泌素瘤、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤。亦可治疗生长激素释放因子(GHF)瘤引起的肢端肥大症。在胃肠疾病中治疗瘘、腹泻、肝硬化门静脉高压及食管静脉曲张破裂出血、胃溃疡病出血、急性胰腺炎。该品仅适合需要长期给药的肢端肥大症及一些消化道类癌、神经内分泌肿瘤。不适于急性胰腺炎、上消化道出血等短期治疗。目前我国市场上上市销售的进口产品为诺华公司生产的，商品名为善宁的奥曲肽的醋酸盐注射液，其中加入了乳酸、甘露醇作为辅料，苯酚作为抑菌剂，由于中国药典规定静脉注射液不能加入抑菌剂，所以诺华公司又对配方进行了改进，利用乳酸、甘露醇为辅料得到了奥曲肽醋酸盐注射液，。虽然此注射液的稳定性较好(避光2～8℃可以保存5年)，但常温下只能保存两周，很不稳定，不利于储存和运输。CN101647773B公开了一种醋酸奥曲肽注射液，非活性成分有甘露醇、吐温-80和柠檬酸，利用甘露醇和吐温-80作为稳定剂，虽然提高了产品的稳定性，但是专利技术中所述的注射液并没有经过终端灭菌，且产品没有对氧化采取有力的防护措施。而且该专利中加入的吐温-80具有潜在的过敏性、溶血性和局部刺激性，且该专利未提供人体的安全性数据，产业化尚有一定难度。CN102526700B公开了一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物及其制备工艺，该活性成分由甘露醇、适量的乳酸和碳酸氢钠作为缓冲物质组成该专利产品室温下放置2个月，冷藏有效期为2年。但是，由于乳酸的酸性强于醋酸，醋酸奥曲肽冻干制剂在配制过程中加入的乳酸pH调节剂使得部分醋酸盐游离出醋酸，冻干抽真空过程中会带走部分游离醋酸，醋酸含量降低，导致有关物质增长速度加快，稳定性降低，从而增大生产工艺风险；在冻干过程中醋酸奥曲肽不可避免的会变性或降解，导致部分活性丧失以及生物活性的降低；生产工艺中的冻干过程会导致增加废品率和成本，相应的增加了患者的经济负担。注射用醋酸奥曲肽冻干组合物的工艺风险大，且在冻干过程中会变性或降解，醋酸奥曲肽制备成注射液更安全、经济，但是现有技术中醋酸奥曲肽注射液在室温下稳定性差，保存时间短。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种安全性好、常温或冷冻下稳定性好的醋酸奥曲肽注射液。本专利技术的另一个目的是提供一种工艺成熟、质量可控、能耗较低、经济实用的上述醋酸奥曲肽注射液的制备工艺。本专利技术的一个技术方案是提供一种醋酸奥曲肽注射液，每5万mL注射液，包括以下组分，醋酸奥曲肽5.0g、乳酸169.3g、甘露醇2200.0-2300.0g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，所述醋酸奥曲肽注射液的pH值为4.0-4.2。优选地，醋酸奥曲肽注射液，每5万mL注射液，包括以下组分，醋酸奥曲肽5.0g、乳酸169.3g、甘露醇2250.0g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，所述醋酸奥曲肽注射液的pH值为4.1。本专利技术的另一个技术方案是提供一种制备上述注射液的方法，该方法包括下述顺序的步骤：(1)称取配方量的甘露醇，加注射用水至4.5万mL，水温为20-30℃，搅拌溶解后，加入配方量的乳酸，混匀，加入质量体积比0.05％的活性炭，搅拌30-60min，将溶液脱炭过滤；(2)在避光条件下，称取以奥曲肽重量计的配方量醋酸奥曲肽加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌使其完全溶解，之后加入碳酸氢钠调节溶液pH值在4.0-4.2之间，加注射用水至5.0万mL，搅拌15-25min；(3)除菌过滤及灌封：将步骤(2)制备的中间产品溶液进行双级除菌过滤，之后灌封，检漏，灯检，合格后进行包装。本专利技术中步骤(2)制备的溶液为中间产品，检测中间产品性状、pH值、含量、相对密度、细菌内毒素、微生物污染水平，补加注射用水后搅拌15-25min，再次取样检测含量，检测合格后进行步骤(3)。优选地，制备过程中控制溶液的温度为20-24℃。本专利技术中的脱碳过滤及双级除菌过滤使用的过滤器为筒式过滤器，过滤器的滤膜为混合纤维素酯，滤膜孔径为0.22μm。优选地，碳酸氢钠溶液的质量体积比2％。本专利技术的原料的混合、溶解在配料罐中进行，使用的配料罐为磁力搅拌配料罐。本专利技术中使用的搅拌均为磁力搅拌。优选地，步骤(2)制备的中间产品的贮存时间为0-15h。更优选地，步骤(2)制备的中间产品的贮存时间为0-12h。采用无菌制备工艺，在无菌环境下进行器具组装，确认管路连接无误后，溶液进行过滤或者双级除菌过滤至已灭菌的罐中备用，其中，步骤(1)脱炭过滤后的滤液进入磁力搅拌配料罐中，且过滤脱炭后的溶液为澄清；步骤(3)的双级除菌过滤，溶液过滤至已灭菌的周转罐，且过滤结束后，筒式过滤器进行起泡点测试，确定使用的溶液过滤器的滤膜孔径与工艺规定的孔径相符，结果应符合要求。本专利技术的制备工艺中所述的灌封是使用安瓿灌封机灌封，灌装量1mL/支，灌装速度为320支/min。本专利技术中的醋酸奥曲肽的重量是指按奥曲肽计的重量。本专利技术的工艺成熟、质量可控、能耗较低、经济实用。制备的注射液在室温下保存时间长达6个月，冷藏保存4年，安全性好，方便产品运输配送。本专利技术为临床提供了安全、有效、优质的醋酸奥曲肽注射液。具体实施方式下面结合实施例，对本专利技术的具体实施参数范围作进一步详细描述，以使本领域的技术人员可以更好的理解本专利技术并能予以实施。以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。实施例1：醋酸奥曲肽注射液，以所述注射液5万mL计，所述注射液包括以下组分：醋酸奥曲肽5.0g、甘露醇2250.0g、乳酸169.3g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，制成5万支注射液。制备工艺：溶液配制温度为20℃，pH值为4.0，混合纤维素酯滤膜，磁力搅拌方式。1、溶液配制1.1称取配方量的甘露醇于磁力搅拌配料罐中，加注射用水至4.5万mL，水温为20-30℃，边加边搅拌使完全溶解；加入乳酸169.3g，搅拌5min混合均匀；将活性炭按质量体积比0.05％加入溶液中，搅拌60min；将已灭菌的筒式滤器与磁力搅拌配料罐连接，溶液经过筒式滤器脱炭过滤至另一磁力搅拌配料罐中，脱炭后溶液应澄清。1.2在避光条件下，称取配方量以奥曲肽重量计的醋酸奥曲肽5.0g，加至上述滤液中，搅拌10min使其完全溶解，控制溶液温度为20℃；取溶液50mL，控制pH值在4.0；加注射用水至5.0万mL，搅拌15min。2、中间产品检测：取300mL上述溶液，检测性状、pH值、含量、相对密度、细菌内毒素、微生物污染水平，根据中间产品检测结果，补加注射用水后搅拌15min，再次取样检测含量。3、除菌过滤及灌封：在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种醋酸奥曲肽注射液，每5万mL注射液，包括以下组分，醋酸奥曲肽5.0g、乳酸169.3g、甘露醇2200.0‑2300.0g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，所述醋酸奥曲肽注射液的pH值为4.0‑4.2。

【技术特征摘要】
2016.12.26 CN 20161121704981.一种醋酸奥曲肽注射液，每5万mL注射液，包括以下组分，醋酸奥曲肽5.0g、乳酸169.3g、甘露醇2200.0-2300.0g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，所述醋酸奥曲肽注射液的pH值为4.0-4.2。2.根据权利要求1所述的醋酸奥曲肽注射液，每5万mL注射液，包括以下组分，醋酸奥曲肽5.0g、乳酸169.3g、甘露醇2250.0g、适量的碳酸氢钠、余量为注射用水，所述醋酸奥曲肽注射液的pH值为4.1。3.一种权利要求1或2所述的注射液的制备工艺，其特征在于，该工艺包括下述顺序的步骤：(1)称取配方量的甘露醇，加注射用水至4.5万mL，水温为20-30℃，搅拌溶解后，加入配方量的乳酸，混匀，加入质量体积比0.05％的活性炭，搅拌30-60min，将溶液脱炭过滤；(2)在避光条件下，称取以奥曲肽重量计的配方量醋酸奥曲肽加入步骤(1)所得的溶液中，搅拌使其完全溶解，之后加入碳酸氢钠调节溶液pH值在4.0-4.2之间，加注射用水至5.0万mL，搅拌...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓霞飞，刘艳红，方智，唐维，刘红华，
申请(专利权)人：武汉人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42