本发明专利技术提供了式（Ⅰ）的化合物和其溶剂化物、其制备方法以及其在治疗中的应用，式中：Ｒ↓［１］表示未被取代或被一个或多个选自氧、甲基、亚甲基和卤素的基团所取代的Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］卤代烷基；Ｒ↓［２］表示Ｃ↓［３－８］环烷基或Ｃ↓［３－８］环链烯基；Ｒ↓［３］表示氢、甲基（其可以是α或β构型）或亚甲基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］可以相同或不同并且各自表示氢或卤素；和（ＡＡ）表示单键或双键。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及雄甾烷系列的新型抗炎和抗变态反应化合物以及其制备方法。本专利技术还涉及包含该化合物的药物制剂以及其治疗应用，特别是用于治疗炎症和过敏情况的应用。
技术介绍
具有抗炎性的糖皮质激素是已知的并被广泛用于治疗炎性病症或疾病如哮喘和鼻炎。例如，US 4335121公开了6α，9α-二氟-17α-(1-氧代丙氧基)-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯(其一般名称为丙酸氟地松)及其衍生物。由于考虑到可能的副作用，所以糖皮质激素的应用常常在一些情况中受到限制，特别是在儿童的情况中尤其如此。所担心的糖皮质激素的副作用包括下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的抑制、对儿童生长的作用和对老人骨密度的作用、眼并发症(白内障的形成和青光眼)以及皮肤萎缩。某些糖皮质激素化合物还具有复杂的代谢途径，在代谢中所产生的活性代谢物可能使得该类化合物的药效学和药动学难以理解。虽然新甾类化合物的安全性已经远远高于开始所采用的这些物质，但是制造出具有可预知的药动学和药效学性质并且在副作用方面有吸引力并具有方便的治疗方案的具有极佳抗炎性的新分子仍然是研究目标。WO02/12265和WO02/12266(Glaxo Group)公开了某些新型的雄甾烷衍生物，这两片文献都在本专利申请最早的优先权日之后被公开。
技术实现思路
我们已经确定了一系列基本符合这些目的的新的糖皮质激素。因此，本专利技术的一个方面就是要提供一种式(I)的化合物 其中R1表示C1-6烷基或C1-6卤代烷基；R2表示未被取代或被一个或多个选自氧、甲基、亚甲基和卤素的基团所取代的C3-8环烷基或C3-8环链烯基；R3表示氢、甲基(其可以是α或β构型)或亚甲基；R4和R5可以相同或不同并且分别表示氢或卤素；和 表示单或双键；以及其溶剂化物。溶剂化合物的实例包括水合物。在下文中涉及本专利技术的化合物时既包括式(I)的化合物，又包括其溶剂化物。应当清楚的是本专利技术在其范围内包括式(I)化合物的所有立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)及其混合物。优选地，绝对立体化学如式(I)的化合物所示。R1可以表示的C1-6卤代烷基的实例包括被1至3个卤素原子，优选地被1个卤素原子所取代的C1-6烷基。优选的卤素原子选自溴、氯和氟。R2可以表示的C3-8环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基以及被取代的衍生物如甲基环丙基(例如1-甲基环丙基或2-甲基环丙基)、二氯环丙基(例如2，2-二氯丙基)、甲基二氯环丙基(例如1-甲基-2，2-二氯环丙基)、外(exo)亚甲基环丁基(例如3-外亚甲基环丁基)、四甲基环丙基(例如2，2，3，3-四甲基环丙基)和甲基环丁基(例如1-甲基环丁基)。其它实例包括二甲基环丁基(例如3，3-二甲基环丁基)、二氟环丁基(例如3，3-二氟环丁基)、甲基环戊基(例如1-甲基环戊基)。另外的实例包括氧代环丁基(例如3-氧代环丁基)。R2可以表示的环链烯基的实例包括包含1或多个双键的链烯基(不是芳族基团)如环己烯基例如环己-2，3-烯基。R1优选地表示氟甲基、氯甲基、溴甲基或2′-氟乙基，尤其是氟甲基。优选地，R2表示未被取代或被一个或多个选自甲基、亚甲基和卤素的基团所取代的C3-8环烷基或C3-8环链烯基。另一方面，R2表示被氧取代的C3-8环烷基或C3-8环链烯基例如3-氧代环丁基。R2优选地表示未被取代或被一个或多个甲基和/或卤素所取代的C3-8环烷基。R2特别优选地表示未被取代或被一个或多个甲基或氯所取代的C3-6环烷基，更优选地为C3-4环烷基。R2还优选地表示被亚甲基所取代的C3-4环烷基。在一组优选化合物中，R2未被取代或最多被一个甲基或氯所取代。更优选地，R2被一个甲基所取代，尤其是在1-位上被取代，例如1-甲基环丙基或1-甲基-环丁基。在另一组优选化合物中，R2被一个以上的甲基所取代，例如2，2，3，3-四甲基环丙基。R3优选地表示甲基，尤其是为α构型的甲基。优选其中R4和R5可以相同或不同并分别表示氢、氟或氯，特别是氢或氟的式(I)的化合物。尤其优选的是其中R4和R5都是氟的化合物。优选地， 表示双键。应当清楚的是，本专利技术包括上文特别优选和优选组的所有组合。式(I)的优选化合物包括17α-(环丁基羰基)氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯；17α-(环戊基羰基)氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯；17α-(环己基羰基)氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯；17α-(环丙基羰基)氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3-四甲基环丙基羰基)氧-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S氟甲基酯；17α-(2，2-二氯-1-甲基环丙基羰基)氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基)-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基)酯；17α-(2，2-二氯环丙基羰基)氧-6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(3-亚甲基环丁基羰基)氧-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(2-甲基环丙基羰基)氧-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丁基羰基)氧-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯；6α，9α-二氟-17α-(3，3-二甲基环丁基羰基)氧-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯；6α，9α-二氟-17α-(3，3-二氟环丁基羰基)氧-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环戊基羰基)氧-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯；6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(3-氧代环丁基羰基)氧雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯。一种特别优选的化合物是下面的化合物6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-(1-甲基环丙基羰基)氧-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S-氟甲基酯。另一种特别优选的化合物是如下的化合物6α，9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2，2，3，3四甲基环丙基羰基)氧-雄-1，4-二烯-17β-硫代羧酸S氟甲基酯。另一种特别优选的化合物是如本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物及其溶剂化物＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］表示Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］卤代烷基；Ｒ↓［２］表示未被取代或被一个或多个选自氧、甲基、亚甲基和卤素的基团所取代的Ｃ↓［３－８］环烷基或Ｃ↓［３－８］环链烯基；Ｒ↓［３］表示氢、甲基（其可以为α或β构型）或亚甲基；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］可以相同或不同并各自表示氢或卤素；和＊表示单或双键。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K比格加迪科，P琼斯，JJ帕内，
申请(专利权)人：葛兰素集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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