表现出溶解速度加快的依匹乐酮晶形制造技术

本发明专利技术提供了在水介质中具有较快溶解速度的醛固酮受体拮抗剂药物依匹乐酮的新晶形（晶形Ｈ）。本发明专利技术还提供了当去溶剂化时可产生依匹乐酮晶形Ｈ的新的溶剂化依匹乐酮晶形。本发明专利技术提供了无定形依匹乐酮。本发明专利技术提供了药物组合物，其中包含依匹乐酮晶形Ｈ和一种或多种可药用赋形剂，其中所述组合物在约１０－约１０００ｍｇ的总依匹乐酮单位剂量中任选包含一种或多种依匹乐酮的其它固态形式。本发明专利技术提供了制备依匹乐酮晶形Ｈ的方法和制备包含依匹乐酮晶形Ｈ的组合物的方法。本发明专利技术提供了预防和／或治疗醛固酮介导的病症或疾病的方法，包括给个体施用治疗有效量的依匹乐酮，其中所施用的依匹乐酮至少有一部分是依匹乐酮晶形Ｈ。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为醛固酮受体拮抗剂的药物活性剂，更准确地说，本专利技术涉及醛固酮受体拮抗剂依匹乐酮(eplerenone)。具体来说，本专利技术涉及依匹乐酮的新晶形，制备该晶形的方法，包含该晶形的药物组合物，使用该晶形治疗和/或预防醛固酮介导的病症和/或疾病，包括与醛固酮过多有关的病症和疾病例如高血压的方法，以及该晶形在制备药物中的应用。
技术介绍
具有结构(I)并称为依匹乐酮的化合物9，11-环氧-17-羟基-3-氧代孕-4-烯-7，21-二甲酸氢甲酯，γ-内酯首次报道在Grob等人的US专利4559332中，该文献中公开了一类9，11-环氧甾族化合物及其盐。依匹乐酮是醛固酮受体拮抗剂，并且可以以治疗有效量施用来治疗醛固酮受体拮抗剂的适应症，例如治疗与醛固酮过多有关的病症，包括高血压、包括心肌机能不全的心力衰竭、和肝硬化。 上述US专利4559332(引入本专利技术以作参考)一般性地公开了依匹乐酮的制备以及含有依匹乐酮的药物组合物的制备。第WO 97/21720和WO 98/25948号国际专利出版物公开了制备包括依匹乐酮在内的9，11-环氧甾族化合物及其盐的其它方法。Grob等人(1997)，“甾族醛固酮拮抗剂提高9α，11-环氧衍生物的选择性”，Helvetica Chimica Acta，80，566-585公开了通过从二氯甲烷/乙醚溶剂系统中结晶依匹乐酮而制得的依匹乐酮溶剂合物的X-射线结构分析。De Gasparo等人(1989)，“抗醛固酮发生率和预防性副作用”，Journal of Steroid Biochemistry，32(13)，223-227公开了粒剂为20μm的未配制依匹乐酮在单剂量依匹乐酮试验中的应用。具有醛固酮受体拮抗剂活性的螺甾内酯-结构(II)所示20-螺噁烷类固醇是市售的高血压治疗药物。然而，螺甾内酯具有抗雄激素活性，可能在男性中导致男子女性型乳房和阳萎。其还具有弱的孕前活性，可能在女性中导致月经无规律。因此，人们希望开发出不与其它类固醇受体系统例如糖皮质激素、孕激素和雄激素类固醇受体系统相互作用和/或提供更广谱治疗范围的另外的活性醛固酮受体拮抗剂例如依匹乐酮。 Agafonov等人(1991)，“螺甾内酯的多晶形”，Journal ofPharmaceutical Sciences，80(2)，181-185公开了螺甾内酯的乙腈合物、乙醇合物、乙酸乙酯合物、甲醇合物和两种非溶剂化的多形晶形。Brittan(1999)，Polymorphism in PharmaceuticalSolids，pp.114-116，207，235和261(Marcel Dekker)也公开了螺甾内酯的这些固态形式。依匹乐酮在水介质中具有非常低的溶解度，并且该药物在胃肠道内从口服剂型中的释放经常是其生物利用度，特别是口服给药后开始产生疗效速度的限制因素。专利技术简述本专利技术提供了在水介质中具有较快溶解速度，并且相对于依匹乐酮的其它固态形式具有其它独特性质的依匹乐酮的新晶形。本专利技术晶形的完整特征如下文所述，但是方便起见，将该晶形称为“晶形H”。在第一个方面，本专利技术提供了依匹乐酮本身的新晶形H。在晶形H区别于称为“晶形L”的另一晶形的特征当中，晶形H表现出正交晶系，在12.0±0.2°2θ处有峰的X-射线粉末衍射图，和熔点为约247℃-约251℃。在第二个方面，本专利技术提供了包含至少可检测量的依匹乐酮晶形H的依匹乐酮药物。在第三个方面，本专利技术提供了基本上为相纯依匹乐酮晶形H的依匹乐酮药物。本文所用术语“相纯”是指相对于依匹乐酮其它固态形式的纯度，而不是必须指相对于其它化合物具有高化学纯度。在第四个方面，本专利技术提供了当溶解时可产生依匹乐酮晶形H的溶剂化的依匹乐酮晶形。在第五个方面，本专利技术提供了药物组合物，其中包含依匹乐酮晶形H和一种或多种可药用赋形剂，其中所述组合物在约10-约1000mg的总依匹乐酮单位剂量中任选包含一种或多种依匹乐酮的其它固态形式。在第六个方面，本专利技术提供了制备依匹乐酮晶形H的方法和制备包含依匹乐酮晶形H组合物的方法。在第七个方面，本专利技术提供了预防和/或治疗醛固酮介导的病症或疾病的方法，包括给个体施用治疗有效量的依匹乐酮，其中所施用的依匹乐酮至少有一部分是依匹乐酮晶形H。本专利技术的其它方面在本申请的整个说明书中讨论。附图概述附附图说明图1表示的是依匹乐酮晶形H的X-射线粉末衍射图。附图2表示的是依匹乐酮晶形L的X-射线粉末衍射图。附图3表示的是依匹乐酮的丁酮合物的X-射线粉末衍射图。附图4表示的是依匹乐酮正丙醇合物的X-射线粉末衍射图。附图5表示的是依匹乐酮四氢呋喃合物的X-射线粉末衍射图。附图6表示的是依匹乐酮丙酸乙酯合物的X-射线粉末衍射图。附图7表示的是依匹乐酮乙酸合物的X-射线粉末衍射图。附图8表示的是依匹乐酮丙酮合物的X-射线粉末衍射图。附图9表示的是依匹乐酮甲苯合物的X-射线粉末衍射图。附图10表示的是依匹乐酮异丙醇合物的X-射线粉末衍射图。附图11表示的是依匹乐酮乙醇合物的X-射线粉末衍射图。附图12表示的是依匹乐酮乙酸异丁酯合物的X-射线粉末衍射图。附图13表示的是依匹乐酮乙酸正丁酯合物的X-射线粉末衍射图。附图14表示的是依匹乐酮乙酸甲酯合物的X-射线粉末衍射图。附图15表示的是从丁酮中直接结晶的非研磨依匹乐酮晶形L的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。附图16表示的是，通过将从丁酮中结晶高纯度依匹乐酮而获得的溶剂合物去溶剂化而制得的非研磨依匹乐酮晶形L的DSC差示热分析图。附图17表示的是，通过将从丁酮中结晶高纯度依匹乐酮而获得的溶剂合物的去溶剂化产物研磨而制得的依匹乐酮晶形L的DSC差示热分析图。附图18表示的是，将通过从适当溶剂中蒸煮(digestion)低纯度依匹乐酮而获得的溶剂合物去溶剂化而制得的非研磨依匹乐酮晶形L的DSC差示热分析图。附图19表示的是依匹乐酮正丙醇合物的DSC差示热分析图。附图20表示的是依匹乐酮四氢呋喃合物的DSC差示热分析图。附图21表示的是依匹乐酮丙酸乙酯合物的DSC差示热分析图。附图22表示的是依匹乐酮乙酸合物的DSC差示热分析图。附图23表示的是依匹乐酮氯仿合物的DSC差示热分析图。附图24表示的是依匹乐酮丙酮合物的DSC差示热分析图。附图25表示的是依匹乐酮甲苯合物的DSC差示热分析图。附图26表示的是依匹乐酮异丙醇合物的DSC差示热分析图。附图27表示的是依匹乐酮乙醇合物的DSC差示热分析图。附图28表示的是依匹乐酮乙酸叔丁酯合物的DSC差示热分析图。附图29表示的是依匹乐酮乙酸异丁酯合物的DSC差示热分析图。附图30表示的是依匹乐酮乙酸正丁酯合物的DSC差示热分析图。附图31表示的是依匹乐酮乙酸甲酯合物的DSC差示热分析图。附图32表示的是依匹乐酮乙酸丙酯合物的DSC差示热分析图。附图33表示的是依匹乐酮正丁醇合物的DSC差示热分析图。附图34表示的是依匹乐酮正辛醇合物的DSC差示热分析图。附图35表示的是依匹乐酮晶形H的红外(IR)光谱(DRIFT)。附图36表示的是依匹乐酮晶形L的IR光谱(DRIFT)。附图37表示的是依匹乐酮的丁酮合物的IR光谱(DRIFT)。附图38表示的是存在于氯仿溶液中的依匹乐本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含晶形Ｈ晶体依匹乐酮的依匹乐酮，其中，所述依匹乐酮具有９０％－１００％晶形Ｈ晶体依匹乐酮的相纯度，和其中，所述晶形Ｈ晶体依匹乐酮具有正交晶系并且其Ｘ－射线粉末衍射图包含在７．０±０．２°和１２．０±０．２°２θ的峰。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：K巴顿，TB波尔查德特，MV卡洛斯，S德赛，LJ菲罗，HT戈德，S甘泽，CR利特勒，PS穆迪帕利，MA皮茨，DR皮利保斯卡斯，YLL邢，GL斯塔尔，JJ维佐雷克，CY彦，
申请(专利权)人：法马西亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]