维生素D衍生物结晶及其制备方法技术

本发明专利技术提供了下列式（Ⅰ）所示化合物的结晶；经反相色谱法纯化维生素Ｄ衍生物的粗产物或初步纯化的产物，然后将纯化的衍生物于有机溶剂中析晶获得的维生素Ｄ衍生物结晶；维生素Ｄ衍生物合成过程中形成的作为副产物的新的化合物；以及维生素Ｄ衍生物或其前体的纯化方法。本发明专利技术所述方法使得以批量并且稳定地提供高纯度维生素Ｄ衍生物，特别是ＥＤ－７１成为可能。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的维生素D衍生物结晶，更具体地讲，本专利技术涉及通过反相色谱法纯化维生素D衍生物，然后将纯化的衍生物于有机溶剂中结晶获得的新的维生素D衍生物结晶。本专利技术还涉及维生素D衍生物的纯化方法，该方法包括结晶步骤。
技术介绍
已知各种维生素D衍生物具有生理活性。例如JP 6-23185B/1994公开了可用作钙代谢障碍引起的疾病的治疗剂或者用作抗肿瘤剂的下列通式表示的1α-羟基维生素D3衍生物 其中R1表示氨基或式OR’，其中R’表示未被取代或被羟基、卤原子、氰基或酰氨基取代的具有1-7个碳原子的低级烷基，而R2表示氢原子或羟基。作为包括在上述通式中的一种化合物，1α，25-二羟基-2β-(3-羟基丙氧基)维生素D3(也称作ED-71)是具有骨形成作用并因此可用作骨质疏松症治疗剂的维生素D衍生物的一种活性形式。一旦此类维生素D衍生物成为治疗剂，就应当是高纯度的并且能够以批量并稳定地提供。因此，就需要建立一种维生素D衍生物的生产方法。特别是，现在仅能以非晶形形式获得ED-71并且还没有以结晶形式分离ED-71的报导。本专利技术详述本专利技术的一个目的是建立一种制备高纯度维生素D衍生物，特别是ED-71的方法，该方法使得以批量并稳定地提供所述产物成为可能。本专利技术的另一个目的是提供一种维生素D衍生物结晶，其可以通过纯化维生素D衍生物粗产物或初步纯化的产物获得。本专利技术的另一个目的是提供一种维生素D衍生物的纯化方法，该方法包括结晶步骤。本专利技术的另一个目的是提供一种纯化ED-71前体化合物的方法，该方法包括结晶步骤，并且本专利技术还提供了由所述方法获得的纯的前体化合物。本专利技术还有一个目的是提供在维生素D衍生物合成和纯化过程中二次生成的新化合物。我们已对由前维生素D衍生物(前体)合成和纯化ED-71过程中出现的下列问题进行了深入研究(1)前体中的杂质对HPLC制备纯化ED-71的影响；(2)ED-71及其前维生素D衍生物(前体)对热、光和氧的稳定性；(3)对即使在十分小的剂量下仍具有较高生理活性的ED-71的处理；以及(4)通过结晶纯化ED-71的可能性。研究结果表明，我们已经发现通过下述方法可以以克水平获得ED-71结晶，即将所述前体于甲醇中重结晶，于低温下将重结晶的前体进行光反应，然后进行热异构化反应，经反相HPLC纯化所述异构化产物，浓缩洗脱液，然后残余物于乙酸乙酯中析晶并完成本专利技术。另外，我们已经测定了所述前体中原来含有的或者在所述光反应中形成的副产物的结构并且发现它们中的某些化合物是新的。本专利技术一方面提供了下列式(I)所示化合物的结晶 本专利技术另一方面提供了经反相色谱法纯化维生素D衍生物的粗产物或初步纯化的产物，然后将纯化的衍生物于有机溶剂中析晶获得的维生素D衍生物结晶。本专利技术另一方面提供了一种维生素D衍生物的纯化方法，该方法包括将所述维生素D衍生物进行反相色谱纯化。本专利技术另一方面提供了一种维生素D衍生物的纯化方法，该方法包括将所述维生素D衍生物于有机溶剂中析晶。本专利技术另一方面提供了一种维生素D衍生物的纯化方法，该方法包括经反相色谱法纯化维生素D衍生物的粗产物或初步纯化的产物，然后将纯化的衍生物于有机溶剂中析晶。本专利技术另一方面提供了一种下列式(II)所示化合物的纯化方法 该方法包括将式(II)所示化合物的粗产物或初步纯化的产物于醇中重结晶。本专利技术另一方面提供了下列式(II)所示化合物的纯化产物 该产物通过将式(II)所示化合物的粗产物或初步纯化的产物于醇中重结晶获得。本专利技术另一方面提供了一种下列式(I)所示维生素D衍生物的纯化产物的制备方法 该方法包括将下列式(II)所示化合物的粗产物或初步纯化的产物于醇中重结晶， 将重结晶的式(II)化合物进行紫外光照射，然后进行热异构化反应，得到式(I)所示维生素D衍生物，经反相色谱法纯化式(I)维生素D衍生物的粗产物或初步纯化的产物，并将所述式(I)维生素D衍生物于有机溶剂中析晶。本专利技术另一方面提供了下列式(III)所示化合物 和下列式(IV)所示化合物 这些化合物包含在紫外光照射以及随后进行的所述ED-71前体热异构化反应获得的反应混合物中。附图简要说明附图说明图1是说明ED-71结晶结构的分子结构投影图。图2是说明ED-71结晶结构的分子结构立体图形。图3是说明其中关注氢键的ED-71结晶结构的分子结构投影图(1)。图4是说明其中关注氢键的ED-71结晶结构的分子结构投影图(2)。本专利技术优选实施方案本文所用术语“维生素D衍生物”是指具有下列式(V)部分结构的化合物 所述维生素D衍生物优选地是下列式(VIA)、(VIB)和(VIC)所示化合物 其中R1表示(1)氨基；(2)-OR5，其中R5是低级烷基、低级链烯基或低级链炔基，其中每一个基团可以被羟基、卤原子、氰基、氨基、酰氨基或低级烷氧基取代；或者(3)低级烷基、低级链烯基或低级链炔基，其中每一个基团可以被羟基、卤原子、氰基、氨基、酰氨基或低级烷氧基取代；R2、R3和R4分别表示具有1-10个碳原子的烷基、具有2-10个碳原子的链烯基或者具有2-10个碳原子的链炔基，其中每一个基团可以被一个或多个羟基取代；和A表示硫或氧原子。在上述取代基定义中，术语“低级”是指所述术语限定的所述基团的碳原子数，例如1-7个碳原子的烷基，分别为2-7个碳原子的链烯基和链炔基，以及1-7个碳原子的烷氧基。所述维生素D衍生物更优选地是1α-羟基维生素D3、1α，25-二羟基维生素D3、24，25-二羟基维生素D3或者下列式(VIIA)或(VIIB)所示化合物 其中n表示1-7的整数，或者下列式(VIIIA)或(VIIIB)所示化合物 其中A表示硫或氧原子。特别优选的维生素D衍生物是下列式(VIIA)所示化合物 其中n表示1-7的整数。所述最优选的维生素D衍生物是下列式(IX)所示化合物 其也被称作ED-71。本文所用术语“结晶”以其最宽含义使用，因此不仅限于结晶体形式、晶系等。如上所述，作为本专利技术最优选维生素D衍生物的ED-71结晶并不受任何物理特性的限制。但它们特别优选地是具有下列特性(1)表观目测或荧光显微镜检测为白色结晶粉末；(2)溶解度在1mg/ml浓度下乙醇中完全溶解；(3)鉴定方法IR或NMR法；(4)熔点用DSC测定，熔点为130℃或者更高；(5)吸收系数在40μg/ml乙醇浓度下在265nm下测定，ε＝16000或者更高；(6)HPLC纯度以在下列条件下记录的相对于HPLC总峰面积的ED-71峰面积为基准，纯度为97％或者会更高，所述条件为DIACHROMA ODS N-20 5μm 4.6×250mm，45％乙腈-水，流速为1ml/min，220nm，1mg/ml 10μl，4-90分钟。本专利技术另一方面提供了可经反相色谱法纯化维生素D衍生物的粗产物或初步纯化的产物，然后将纯化的衍生物于有机溶剂中析晶获得的维生素D衍生物结晶，以及一种维生素D衍生物的纯化方法，该方法包括将维生素D衍生物进行反相色谱纯化和/或将纯化的维生素D衍生物于有机溶剂中析晶。本文所用术语“粗产物或初步纯化的产物”是指由维生素D衍生物合成反应获得的、在合成反应后未经纯化或者立即经常规方法纯化并且通常为非晶形的维生素本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下列式（Ⅱ）所示化合物的纯化方法：　　　　＊＊＊　　（Ⅱ）　　　　该方法包括将式（Ⅱ）所示化合物的粗产物或初步纯化的产物于醇中重结晶。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：山内刚，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]