２０（Ｓ）－原人参二醇衍生物、含有它们的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及具有抗肿瘤活性的２０（Ｓ）－原人参二醇衍生物、含有它们的药物组合物及其应用。本发明专利技术提供的含有２０（Ｓ）－原人参二醇衍生物及其盐的药物可用于治疗肿瘤、病毒性疾病，本发明专利技术的药物比２０（Ｓ）－原人参二醇、２０（Ｒ）－原人参三醇具有更强的抗病毒、抗癌活性，同时还可更明显的增强其它抗病毒、抗癌药物的活性和降低这些药物毒性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及具有抗肿瘤活性的20(S)-原人参二醇衍生物、含有它们的药物组合物及其应用。
技术介绍
20(S)-原人参二醇(20(S)-达麻-24-烯-3β，12β，20β-三醇)是人参的主要有效成分原人参二醇组皂甙Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、等皂甙的甙元。日本公开特许公报报道(昭58-13199)，20(S)-原人参二醇，20(R)-原人参二醇，20(S)-原人参三醇，20(R)-原人参三醇具有较强的抗癌活性，其中20(S)-原人参二醇的抗癌活性最强。太田隆英等(Tadahideota et al.J.Pharm.Sci.1991，80(12)1141-1143)报道，20(S)-原人参二醇对黑色素瘤的抑瘤活性比人参皂甙Rh2更强。金永日等报道(CN1416833)，20(S)-原人参二醇不仅有抗癌活性，同时还有非常明显的增强其它抗癌药物的活性和降低这些抗癌药物毒性的作用。然而，20(S)-原人参二醇衍生物及其药用的研究还未曾有相关报道。
技术实现思路
本专利技术提供了具有抗肿瘤活性的20(S)-原人参二醇衍生物、其制备方法以及含有它们的药物组合物及其应用。本专利技术提供了具有下述通式(I)的20(S)-原人参二醇衍生物及其盐 其中，R1和R2可为C1-20烷基、C2-20烯烃基、C1-20脂肪酰基、芳香酰基、取代芳香酰基、杂芳酰基、二元羧酸单酰基HOOC-M-CO-或无机酸基；HOOC-M-CO-中的M为亚烷基、芳香基、取代芳香基、杂环基、取代杂环基或烯烃基；R1、R2也可为-CO(CH2)nR，其中，n＝1-5的整数，R为卤素或具有抗肿瘤、抗病毒活性的基团；当R1、R2不相同时，其中之一是H；当A＝OH时，B＝H；本专利技术提供的通式(I)的20(S)-原人参二醇衍生物及其盐的优选化合物是所述的盐为钠盐、铵盐、钾盐、镁盐、或钙盐；所述的烷基是具有1-5个碳原子的烷基；所述的烯烃基是具有2-5个碳原子的烯烃基；所述的脂肪酰基是具有1-5个碳原子的脂肪酰基；所述的芳香酰基是具有6个碳原子的芳香酰基；所述的取代芳香酰基是具有6个碳原子的芳香酰基的苯环上具有不同取代基的取代芳香酰基，其中的取代基是羟基、甲氧基、氨基或卤素；取代基的位置是苯环的2，3，4，5，6位单取代或双取代；所述的杂芳酰基是芳环上含氮的六元杂环基；所述的二元羧酸单酰基HOOC-M-CO-中的M为C1-5的烷基或C2-5的烯烃基；所述的无机酸基是磷酸基或磺酸基；所述的-CO(CH2)nR中，R为 氮芥 环磷酰胺5-氟尿嘧啶 金刚烷胺 金刚乙胺 巯基嘌呤 阿昔洛韦去羟肌苷司多呋定 拉米呋定本专利技术提供的通式(I)的20(S)-原人参二醇衍生物及其盐的再一优选化合物是所述的烷基是甲基、乙基、正戊基；所述的脂肪酰基为丙酰基；所述的芳香酰基是苯甲酰基、苯乙酰基、苯丙烯酰基(肉桂酰基)；所述的取代芳香酰基是苯甲酰基、对甲氧苯甲酰基、肉桂酰基、阿魏酰基；所述的杂芳酰基是2-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、4-吡啶甲酰基；所述的二元羧酸单酰基HOOC-M-CO-是丁二酸单酰基、顺丁烯二酸单酰基或邻苯二甲酸单酰基；所述的-CO(CH2)nR中-(CH2)n-是乙基、正丙基、正丁基、乙酰基、正丙酰基、丙酰基、正丁酰基；本专利技术提供的通式(I)的20(S)-原人参二醇衍生物及其盐的更优选化合物是其中A，B是单键。本专利技术提供了含有上述20(S)-原人参二醇衍生物及其盐的药物将上述衍生物及其盐与常规的药用辅剂混合而制成制剂。所述制剂可为颗粒剂、胶囊剂、片剂、注射剂、输液或栓剂。本专利技术的药物可用于治疗肿瘤、病毒性疾病。本专利技术的式I化合物可按如下方法制备20(S)-原人参二醇醚是相应的卤代烷在碱催化下与20(S)-原人参二醇进行烷基化反应而得。碱可以是氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、异丙醇钠、乙醇钠、甲醇钠等，反应的溶剂可以是二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二氯甲烷、二甲基亚砜等，反应温度可以是0-150℃，。还可以用相转移催化反应来制备醚衍生物，可用的相转移催化剂有四丁基溴化铵、氯化三乙氨基苄铵等。20(S)-原人参二醇羧酸酯是相应的酰氯或酸与20(S)-原人参二醇在适宜的有机溶媒中进行反应而得。有机溶媒可以是三氯甲烷、四氢呋喃、吡啶、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲基亚砜、二氯甲烷、二氧六环等，酯化反应可以在适当的催化剂存在下进行，如三乙胺、二甲氨基吡啶的存在下进行。反应温度可以是-20-150℃。20(S)-原人参二醇的二元羧酸衍生物是相应的酸酐与20(S)-原人参二醇在有机溶剂中反应而制得的。反应溶剂可能是无水吡啶，无水二氯甲烷，无水四氢呋喃，无水二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，三氯甲烷等。反应温度为0-150℃，最好是在50-100℃。反应可以在适当的催化剂存在下进行反应，如二甲氨基吡啶、三乙胺的存在下反应较顺利地进行。20(S)-原人参二醇的二元羧酸及无机酸衍生物的盐是用相应离子的氢氧化物的水溶液调pH，然后用有机溶剂沉淀而得。例如，用10-30％氢氧化钠调pH至中性，然后用丙酮沉淀，得相应的钠盐。20(S)-原人参二醇与抗肿瘤、抗病毒药物的连接是20(S)-原人参二醇与卤代酰卤反应，再与抗肿瘤药物、抗病毒药物反应。或抗肿瘤药物、抗病毒药物先与卤代酰卤反应，再与20(S)-原人参二醇进行反应而完成的。酰化反应条件与制备20(S)-原人参二醇酯的条件相似。烷基化反应与制备醚衍生物的条件相似。本专利技术的化合物可用下列方法合成合成路线1 氮芥环磷酰胺 5-氟尿嘧啶 金刚烷胺金刚乙胺 巯基嘌呤 或 阿昔洛韦 去羟肌苷 司多呋定 拉米呋定 本专利技术的20(S)-原人参二醇衍生物及其盐可经口或不经过口给药，给药量因药物不同而各有不同，对成人来说，每天1-50mg比较合适。经口给药时，可以使本专利技术的化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将其制成颗粒剂、胶囊剂、片剂等形式给药；非经口给药时可以注射剂、输液或栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。本专利技术提供的含有20(S)-原人参二醇衍生物及其盐的药物可用于治疗病毒性疾病和肿瘤。本专利技术提供的20(S)-原人参二醇衍生物及其盐不仅比20(S)-原人参二醇、20(R)-原人参三醇具有更强的抗病毒、抗癌活性，同时还可更明显的增强其它抗病毒、抗癌药物的活性和降低这些药物毒性。具体实施例制备实施例1制备20(S)-原人参二醇-12β-单甲醚及20(S)-原人参二醇-3β，12β-双甲醚0.38g 20(S)-原人参二醇加10mL DMF溶解，加0.10g氢化钠(60％)。氢化钠全溶后加0.20mL碘甲烷，加热至70℃，反应5小时。反应液中加适量水，析出白色固体。过滤析出的固体，干燥得0.70g。硅胶柱层析，用氯仿洗脱，得到2个组份组份1为0.27g油状物即20(S)-原人参二醇-3β，12β-双甲醚；组份2为0.19g白色固体即20(S)-原人参二醇-12β-单甲醚。R-OCH31H-NMR(CDCl3)δ0.79，0.88，0.98，1.11(18Hs×4+CH3)，，1.69，1.82(6Hs，s， )，3.35(3H，s，-O-CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下述通式（Ⅰ）的２０（Ｓ）－原人参二醇衍生物及其盐：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］可为Ｃ↓［１－２０］烷基、Ｃ↓［２－２０］烯烃基、Ｃ↓［１－２０］脂肪酰基、芳香酰基、取代芳香酰基、杂芳酰基、二元羧酸单酰基ＨＯＯＣ－Ｍ－ＣＯ－或无机酸基或为－ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ；ＨＯＯＣ－Ｍ－ＣＯ－中的Ｍ为亚烷基、芳香基、取代芳香基、杂环基、取代杂环基或烯烃基；－ＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ中，ｎ＝１－５的整数，Ｒ为卤素或药学上可接受的抗肿瘤、抗病毒活性基团；当Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］不相同时，其中之一是Ｈ；当Ａ＝ＯＨ时，Ｂ＝Ｈ；。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：楼金，张龙清，张兴权，朴日阳，王静，
申请(专利权)人：海南亚洲制药有限公司，
类型：发明
国别省市：66[中国|海南]