用于治疗炎性疾病和病症的新化合物、组合物和方法技术

本发明专利技术涉及（ａ）由通式（Ⅰ）表示的新化合物：其中Ｍ表示来源于具有在炎性细胞中累积特性的大环内酯的大环内酯亚单位（大环内酯部分），Ｓ表示来源于具有抗炎活性的甾类药物的甾类亚单位（甾类部分），且Ｌ表示连接Ｍ和Ｓ的连接分子；（ｂ）其药学上可接受的盐、前体药物和溶剂化物；（ｃ）其制备方法和中间体；和（ｄ）它们在治疗人和动物炎性疾病和病症中的应用。这类化合物抑制导致炎症、变态反应或同种异体免疫的免疫反应中涉及的许多细胞因子和免疫介体，包括但不限于ＩＬ－１、２、４、５、６、１０、１２、ＧＭＣＳＦ、ＩＣＡＭ和ＴＮＦ－α。重要的是抗炎的甾类通过结合糖皮质类固醇受体发挥直接的抗炎作用。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请要求2002年7月8日提交的美国临时申请的60/394,670的优先权。技术问题本专利技术涉及(a)由结构(I)表示的新化合物 其中M表示具有在炎性细胞中累积特性的大环内酯亚单位，S表示抗炎甾类亚单位，且L表示连接M和S的连接分子；(b)其药学上可接受的盐、前体药物和溶剂化物；(c)其制备方法和中间体；和(d)它们在治疗人和动物炎性疾病和病症中的应用。这类化合物抑制导致炎症、变态反应或同种异体免疫的免疫反应中涉及的许多细胞因子和免疫介体，包括、但不限于IL-1、2、4、5、6、10、12、GMCSF、ICAM和TNF-α。重要的是抗炎的甾类通过结合糖皮质类固醇受体发挥直接的抗炎作用。现有技术传统上可以将抗炎药分类成甾类和非甾类。甾类抗炎化合物仍然是最有效治疗炎性疾病和病症的药物，所述的疾病和病症诸如哮喘、慢性阻塞性肺病；炎性鼻病，诸如过敏性鼻炎、鼻息肉；肠病，诸如克罗恩病、结肠炎、溃疡性结肠炎；皮肤炎症，诸如湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒症、结膜炎；自身免疫疾病，诸如类风湿性关节炎；和移植免疫抑制。此外，甾类用作治疗各种恶性肿瘤的辅助化疗剂，所述的恶性肿瘤包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和其它造血系统的恶性肿瘤。除极佳的功效和有效性外，这类药物还存在大量例如对碳水化合物代谢、钙吸收、内源性皮质类固醇的分泌以及对垂体、肾上腺皮质和胸腺生理功能的不利副作用。近来研发的甾类对炎性疾病和过程高度有效，因为它们抑制许多炎症介体，而其全身副作用得到减少。专利申请WO 94/13690、WO 94/14834、WO 92/13873和WO 92/13872中描述了用于局部施用在炎症部位的所谓″软″甾类或可水解皮质类固醇，而其全身副作用因″软″甾类在血清中的不稳定性而得到减少，其中活性甾类快速水解成失活形式。然而，尚未发现作为用于控制诸如哮喘或克罗恩病这类疾病所需的在长期和持续治疗中没有不利作用的理想甾类。因此，对具有改善的治疗物性和/或较少或较轻度副作用的甾类存在迫切需求。大环内酯类、诸如大环内酯类抗生素优选累积在给予这类分子的受试者的不同细胞中，尤其是在吞噬细胞中，诸如单核外周血细胞、腹膜和肺泡巨噬细胞；以及支气管肺泡上皮周围的液体中(Glaude R.P.等《抗菌剂与化疗》(Antimicrob.Agents Chemother.)，1989，33，277-282；Olsen K.M.等《抗菌剂与化疗》(Antimicrob.AgentsChemother.)1996，40，2582-2585)。此外，描述了某些大环内酯类相对弱的炎性作用。例如，近来描述了红霉素衍生物(Labro M.T.《抗菌药与化疗杂志》(J.Antimicrob.Chemother.)，1998，41，37-46；WO 00/42055)和阿奇霉素衍生物(EP 0283055)的抗炎作用。还从实验性动物模型的体外和体内研究中得知了某些大环内酯类的抗炎作用，诸如zimosane-诱导的小鼠腹膜炎(Mikasa等《抗菌药与化疗杂志》(J.Antimicrob.Chemother.)1992，30，339-348)和内毒素-诱导的大鼠气管中性白细胞累积(《免疫学杂志》(J.Immunol.)1997，159，3395-4005)。大环内酯类对细胞因子、诸如白细胞介素8(IL-8)(《美国呼吸疾病保健药物标准杂志》(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)1997，156，266-271)或白细胞介素5(IL-5)(EP 0775489和EP 0771564)的调节作用也是已知的。已经发现大环内酯用于治疗哮喘，这是由于它们的抗菌活性或通过甾类储备(sparing)作用所致。然而，已经提示诸如嗜酸性细胞或中性白细胞活化抑制的其它特性解释了气道高反应性降低的原因。呼吸和其它炎性疾病(例如皮肤病或窦炎)也可以得益于大环内酯疗法(Labro M.T.《抗菌药与化疗杂志》(J.Antimicrob.Chemother.)1998，41，37；Cazzolam等，Mondaldi Arch Chest Dis 200，55，231；Avila P.C.等，《过敏性哮喘免疫学年鉴》(Ann Allergy AsthmaImmunol)200，84 565；Amayasu H.等，《过敏性哮喘免疫学年鉴》(Ann Allergy Asthma Immunol)2000，84，594；和Shoji T.等，《变态反应临床实验》(Clin Exp Allergy)1999，29，950；将这些文献的全部内容引入作为参考)。附图简述附附图说明图1表示与标准物地塞米松相比，化合物38和40诱导杂交瘤13编程性细胞死亡的功效。附图2和3表示与标准物地塞米松相比，化合物31分别对白细胞介素4和5的抑制。附图4表示与标准物丙酸氟替卡松相比，化合物31减少嗜酸性细胞在BALF中的百分比。i.n.给予剂量为2mg/kg的化合物31，同时给予1mg/kg的丙酸氟替卡松、技术方案通式I表示的化合物不同于未与其它类型分子轭合或与之轭合的甾类的方面在于它们结合了甾类的抗炎和免疫抑制剂特性与已知在影响需要抑制的炎性免疫反应的细胞中累积的大环内酯类的累积特性。通式I化合物的这类作用上由具有累积在免疫系统细胞、特别是吞噬细胞中的药动学特性的大环内酯部分M产生的。它使得式I化合物能够主要通过″控制″补充至炎症部位的炎性极强的细胞内的大环内酯且通过抑制炎性介体的产生起作用，而并非仅在炎症部位起作用。按照这类方式，皮质类固醇不利的全身副作用会得到避免或减轻而使本专利技术化合物的活性集中在患病器官或组织。在局部或全身施用后，本专利技术的杂化分子快速累积在炎性细胞中，其中它们通过抑制细胞因子和趋化因子和其它炎性介体产生起作用，从而阻止或抑制炎症。迄今为止尚未描述属于本专利技术主题的通式I的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药物以及包括它们的药物组合物，但不包括含有大环内酯FK-506和甾类地塞米松或大环内酯环孢菌素和甾类地塞米松或大环内酯pateamine A以及甾类地塞米松的某些特定构建体。参见WO 97/41255；Romo，D.等《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)，1998，12012237-12254；Griffith，E.C.等《酶学方法》(Methods in Enzymology)，2000，32889-110。然而，这些对比文件没有公开这类化合物作为抗炎物质或作为不需要的免疫反应的免疫抑制剂或作为嗜酸性细胞在炎症组织中累积的抑制剂的应用，这些对比文件中也没有描述含有这类化合物的对哺乳动物、包括人给药的组合物。近来我们已经发现了通式I中的某些在治疗炎性疾病、失调和病症中发挥改善的治疗作用的化合物 上述结构中的符号M表示具有在炎性细胞中累积特性的大环内酯亚单位，S表示抗炎甾类亚单位，并且L表示共价连接M和S的连接基。我们的拥有的普通未审国际专利申请PCT/HR02/00001(将该文献的全部内容引入本文作为参考，其复制件作为附录A)中描述了带有通过链L与9-二氢-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素的N/9a位或与脱-克拉定糖基阿奇霉素衍生本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式的化合物：＊＊＊Ⅰ其中：（ｉ）Ｍ为选自多元内酯环分子组成的组的大环内酯亚单位，其中″元″指的是内酯环上的碳原子或杂原子数且″多″表示全部原子数超过约１０且至多约为１８，所述的分子具有在介导炎性免疫反应的哺 乳动物、包括人免疫系统细胞中累积的特性；（ｉｉ）Ｓ为甾类抗炎亚单位；和（ｉｉｉ）Ｌ为与Ｍ和Ｓ各自共价连接的连接分子。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M默塞普，M麦西克，L托马斯科维克，S马科维克，O马卡鲁哈，V波尔加克，
申请(专利权)人：葛兰素伊斯特拉齐瓦基森塔萨格勒布公司，
类型：发明
国别省市：HR[克罗地亚]