1,4-孕甾二烯-17α,21-二羟-3,20-二酮-17α,21-二醋酸酯制造技术

本发明专利技术提供了一种１，４－孕甾二烯－１７α，２１－二羟－３，２０－二酮－１７α，２１－二醋酸酯的合成方法。本发明专利技术的方法反应路线短，原料易得，操作方法，收率高，宜于规模型工业生产。

【技术实现步骤摘要】
,4－孕甾二烯－7α,2－二羟－3,20－二酮－7α,2－二醋酸酯的制作方法
本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种，4-孕甾二烯-7α，2-二羟-3，20-二酮-7α，2-二醋酸酯(7，2-Dihydroxypregna-，4-diene-3，20-dione-7，2-Diacetate)的合成方法。
技术介绍
目前国内外甾体药物的生产除个别品种用全合成外，绝大部分品种几乎都是以来自于薯蓣为原料，采用半合成的方法进行工业化生产。薯蓣是多年生腾木植物，虽然我国是薯蓣富产国，但随着几十年来甾体药物大量生产，优良的野生品种大量耗用，资源日趋紧张，采集区渐向边远地区，质量有所下降。尽管通过人工种植或植物细胞来拓展薯蓣工作在不断努力中，但前者需大量长时间的占用土地，后者技术尚不成熟，这个问题还未得到有效的解决。因此，开发新的天然资源，对甾体工业来说具有重要的意义。上世纪七十年代，Marsheck，W.J.等(Appl.Microbiol.23，72，972)及Sih，C.J.等(J.Am.Chem.Soc.87，387，965)利用微生物方法有效的切除胆甾醇、豆甾醇、谷甾醇等天然甾醇的7-侧链，以很高收率获得可用于生产各种甾体药物的重中间体，4-雄甾二烯-3，7-二酮(简称ADD)和4-烯雄甾-3，7-二酮(简称4AD)。英文名7，2-Dihydroxypregna-，4-diene-3，20-dione-7，2-Diacetate分子式C25H32O6结构式 ，4-孕甾二烯-7α，2-二羟-3，20-酮-7α，2-二醋酸酯是合成许多皮质激素甾体药物如泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、布地奈德、氟替卡松等的重要中间体。Issei，N.等(Bull.Chem.Soc.Jpn.58，98，985)以ADD为原料，经过七步反应，得到，4-孕甾二烯-7α，2-二羟-3，20-二酮-7α，2-二醋酸酯。反应式如下 该方法路线较长，并且用到一些特殊的的试剂，因而不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术要解决的问题是提供一种高效简便合成，4-孕甾二烯-7α，2-二羟-3，20-二酮-7α，2-二醋酸酯的方法。本专利技术以，4-雄甾二烯-3，7-二酮()为原料，选择性的对7-酮进行反应，得到中间体7α-乙炔基-7β-羟基-，4-雄甾二烯-3-酮(2)；将化合物(2)中的7β-羟基用发烟HNO3处理生成7α-乙炔基-7β-硝酸酯-，4-雄甾二烯-3-酮(3)；将化合物(3)用NBS处理得到7α-溴代乙炔基-7β-硝酸酯-，4-雄甾二烯-3-酮(4)；以NMP为溶剂，AgNO3为催化剂，化合物先用Ac2O，再水解生成2-溴代-，4-孕甾二烯-7α-羟基-3，20-二酮-7α-甲酸酯(5)；将化合物(5)中的溴用AcO-取代得到，4-孕甾二烯-7α，2-二羟-3，20-二酮-7α，2-二醋酸酯(6)。反应式 本专利技术主要反应步骤如下()合成7α-乙炔基-7β-羟基-，4-雄甾二烯-3-酮(2)-20-0℃时，在THF中，以，4-雄甾二烯-3，7-二酮()为原料，通过与乙炔基金属化合物(HCCM)的摩尔比为∶2～6，推荐为∶3.5～5，反应-5小时，转化为7α-乙炔基-7β-羟基-，4-雄甾二烯-3-酮(2)，所述的M可为锂，钠，钾，推荐为钾。(2)合成7α-乙炔基-7β-硝酸酯-，4-雄甾二烯-3-酮(3)-40-0℃时，在Ac2O中，化合物(2)和发烟HNO3按摩尔比为∶～3，推荐为∶.2-2，反应-3小时。(3)合成7α-溴代乙炔基-7β-硝酸酯-，4-雄甾二烯-3-酮(4)5-40℃时，在有机溶剂中，化合物(3)和NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)按摩尔比为∶～2.5，推荐为∶～.5，反应0.5-2小时。(4)合成2-溴代-，4-孕甾二烯-7α-羟基-3，20-二酮-7α-醋酸酯(5)20-50℃时，在有机溶剂及催化剂条件下，化合物(4)和Ac2O按摩尔比为∶.5～6，推荐为2～3，反应3-7小时，将生成的7β-溴代乙炔基-7α-羟基-，4-雄甾二烯-3-酮-7α-醋酸酯再水解0-20小时。(5)合成，4-孕甾二烯-7α，2-二羟-3，20-二酮-7α，2-二醋酸酯(6)50-90℃时，在有机溶剂中，化合物(5)和醋酸钾按摩尔比为∶2～6，推荐为∶3～5，反应4-9小时。本专利技术的合成方法缩短了反应步骤，革除了原反应中所需的一些特殊试剂，反应收率高，宜于规模的工业化生产。具体实施例方式通过下述实施例有助于理解本专利技术，但不能限制本专利技术。实施例一、7α-乙炔基-7β-羟基-，4-雄甾二烯-3-酮(2)将KOH(0g)，甲苯(0ml)，异丁醇(70ml)在氮气保护下回流分水5h，然后蒸去甲苯、异丁醇。将温度冷却，加THF(20ml)，维持温度在25℃以下通乙炔5h。将温度冷却到0℃左右，滴加2(0g)溶于THF(50ml)的溶液，在0℃左右反应2h。用30％H2SO4将反应液的PH值调到-2，蒸去THF。过滤，干燥，用乙醇重结晶，得黄色固体，即化合物2重0.g，收率92.5％。熔点29-22℃；H-NMR(CDCl3，200MHZ)δ＝0.92(S，3H，H-8)，.23(S，3H，H-9)，2.53(S，H，H-CCH)，6.06(S，H，H-4，H-4)，6.20(dd，H，J＝.9，0.0，H-2)，7.03(d，H，J＝0.，H-)实施例二、7α-乙炔基-7β-硝酸酯-，4-雄甾二烯-3-酮(3)将化合物2(5g)溶于醋酐(7.5ml)中并将温度冷却到-20℃以下，小心滴加发烟硝酸(2.5ml)(在滴加过程中控制温度始终在-20℃以下)，约0.5h加完，再反应h。将反应液倒入冰水中，放置过夜。过滤，干燥，得淡黄色固体5.5g，收率96％。熔点25-26℃；H-NMR(CDCl3，400MHZ)δ＝0.99(S，3H)，.24(S，3H)，2.69(S，H)，6.08(S，H，H-4)，6.23(dd，H，J＝.6，.2，H-2)，7.05(d，H，J＝0，H-)。实施例三、7α-溴代乙炔基-7β-硝酸酯-，4-雄甾二烯-3-酮(4)将化合物3(5g)溶于丙酮(70ml)中，加AgNO3(0.25g)，再加NBS(3g)，室温搅拌反应30min。倒入冰水(800ml)中，静置3h。过滤，干燥，得黄色固体5.5g，收率90％。H-NMR(CDCl3，400MHZ)δ＝0.98(S，3H，H-8)，.24(S，3H，H-9)，6.09(S，H，H-4)，6.24(dd，H，J＝.2，.6，H-2)，7.04(d，H，J＝0.4，H-)。实施例四、2-溴代-，4-孕甾二烯-7α-羟基-3，20-二酮-7α-醋酸酯(5)将化合物4(3g)，Ac2O(2ml)，N-甲基吡咯烷酮(8ml)及AgNO3(0.3g)室温搅拌反应5h。加水(5ml)，再继续反应8小时。用CH2Cl2提取，柱层析纯化(洗脱石油醚和乙酸乙酯)，干燥，得固体.9g，收率62％，熔点80-82℃。H-NMR(CDCl3，400MHZ)δ＝0.78(S，3H，H-8)，.25(S，3H，H-8)，3.96(dd，2H，H-2)，2.7(S，3H，7α-COCH3)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备１，４－孕甾二烯－１７α，２１－二羟－３，２０－二酮－１７α，２１－二醋酸酯的合成方法，其特征在于：该方法包括下列步骤：反应式：＊＊＊（１）合成１７α－乙炔基－１７β－羟基－１，４－雄甾二烯－３－酮，化合物２ －２０－１０℃时，在ＴＨＦ中，以１，４－雄甾二烯－３，１７－二酮１为原料，通过与乙炔基金属化合物ＨＣＣＭ反应１－５小时，转化为７α－乙炔基－１７β－羟基－１，４－雄甾二烯－３－酮２；（２）合成１７α－乙炔基－１７β－硝酸酯－ １，４－雄甾二烯－３－酮，化合物３－４０－１０℃时，在Ａｃ↓［２］Ｏ中，化合物２和发烟ＨＮＯ↓［３］反应１－３小时得化合物３；（３）合成１７α－溴代乙炔基－１７β－硝酸酯－１，４－雄甾二烯－３－酮４１５－４０℃时，在 有机溶剂中，化合物３和ＮＢＳ反应０．５－２小时得化合物，化合物４；（４）合成２１－溴代－１，４－孕甾二烯－１７α－羟基－３，２０－二酮－１７α－醋酸酯，化合物５２０－５０℃时，在有机溶剂及催化剂条件下，化合物４和Ａｃ↓［２］ Ｏ反应３－７小时，再水解１０－２０小时得化合物５；（５）合成１，４－孕甾二烯－１７α，２１－二羟－３，２０－二酮－１７α，２１－二醋酸酯，化合物６５０－９０℃时，在有机溶剂中，化合物５和醋酸钾按摩尔比为１∶２～６，反应４－９ 小时制得，化合物６。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘泺，郑虎，翁玲玲，叶伟东，袁建勇，
申请(专利权)人：四川大学，浙江医药股份有限公司新昌制药厂，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]