具有抗炎活性的大环内酯类配合物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）表示的新的化合物，其中Ｍ代表通式（Ⅱ）的亚结构的大环内酯亚单元；Ｌ代表通式（Ⅲ）的亚结构的链；Ｄ代表来源于具有抗炎活性的甾类或非甾药物（ＮＳＡＩＤ）的甾类或非甾类亚单元。本发明专利技术还涉及所述化合物的药学可接受的盐及溶剂化物、制备方法和中间产物，以及改善的治疗活性和在治疗人及动物的炎性疾病和症状中的治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】优先权要求本申请要求2003.04.24提交的克罗地亚专利申请HR P20030324的优先权，该文献全文引用于此作为参考。专利技术概述本专利技术涉及a)新的结构I表示的化合物 其中M表示由大环内酯类物质衍生的大环内酯亚单元，其具有聚集炎性细胞的性能，D表示甾类亚单元，或衍生自非甾类抗炎药物(NSAID)的非甾类亚单元，L表示M和D的连结链；b)它们药学上可接受的盐和溶剂化物；c)它们的制备方法和中间产物；和d)它们在治疗人和动物炎性疾病和状态中的活性和应用。特别的大环内酯单元是阿齐红霉素糖苷配基(aglycone)亚单元，其与D结构的键合是通过L链经氮原子在糖苷配基单元的9a位有效结合的。
技术介绍
抗炎药物可以分为甾体类和非甾体类。甾体类抗炎化合物仍然是最有效的治疗炎性疾病和状态的物质，例如哮喘，慢性阻塞性肺病，炎性鼻疾病如过敏性鼻炎、鼻息肉，肠疾病如克隆氏病、大肠炎、溃疡性结肠炎，皮肤炎症如湿疹、牛皮癣、变应性皮炎、神经性皮炎、瘙痒症，结膜炎和类风湿性关节炎。此类药物除了疗效好外，存在着很多不利的副作用(例如糖代谢紊乱，钙再吸收减少，内源性皮质激素分泌减少和脑垂体、肾上腺皮质和胸腺生理功能紊乱)。市售的甾类药物为具有很高的治疗炎性的效果和减少的全身性副作用的。专利申请WO 94/13690，94/14834，92/13872和92/13873描述了所谓“软性”甾体类物质或可水解的皮质激素类物质，用于在炎症部位局部应用，其全身性副作用因其在血清中的水解而减少，其中活性的甾类物质快速水解为惰性的形式。理想的甾体物质为没有不利的副作用的可长期并连续应用治疗的，能够控制疾病例如哮喘或克隆氏病，因此非常需要寻找并发展具有改善治疗特性的甾类药物。大环内酯类抗生素在患者体内的不同的细胞中蓄积，特别是在吞噬细胞当中，例如单核外周血细胞，以及腹膜和肺泡巨噬细胞(参见Gladue，R.P.等人的Antimicrob.AgentsChemother.1989，33，277-282；Olsen，K.M.等人的Antimicrob.AgentsChemother.1996，40，2582-2585)。一些大环内酯类的物质的抗炎效果在一些文献中已有记载，尽管它们的效果相对较弱。例如，红霉素衍生物(J.Antimicrob.Chemother.1998，41，37-46；专利申请WO 00/42055)和阿剂红霉素衍生物(EP Pat.Br.0283055)的抗炎效果已有记载。一些红霉素的抗炎效果已进行了在动物模型中的体内体外的研究，例如酵母聚糖诱导的小鼠腹膜炎模型(J.Antimicrob.Chemother.1992，30，339-348)和内毒素诱导的中性粒细胞在大鼠气管内的蓄积(J.Immunol.1997，159，3395-4005)。大环内酯类物质对细胞因子的调节作用也是已知的，例如白细胞介素-8(IL-8)(Am.J Respir.Crit.Care.Med.1997，156，266-271)和白细胞介素(IL-5)(EP Pat.Br.0775489和EP Pat.Br.771564)。HR专利申请No.20010018，WO 04/005309，WO 04/005310和WO02/05531在这里均全文引入作为参考，它们公开了下列形式的物质 其中M代表具有在炎性细胞中蓄积特性的大环内酯亚单元，A代表抗炎亚单元，可以是甾类物质或非甾类物质，L代表连结M和A的链，该类物质具有改善的治疗炎性疾病和状态的活性，其中大环内酯部分总是带有一或两个糖部分。而甾类或非甾类亚单元与大环内酯亚单元通过大环内酯的氮原子连结，并仅含有糖苷配基部分，没有在C/3或C/5位置被糖取代的物质也同样是具有所述的治疗活性的，但这些迄今为止还没有相关报导。专利技术详述通式I表示的化合物可以选择性地在上述提及的炎性疾病和状态的靶器官和细胞中蓄积。这些药代动力学的特性使得通式I所代表的化合物可以通过在炎症细胞的相应位置抑制炎症介质的生成而起作用。在这种方式下，可以避免所不希望的皮质激素或非甾类抗炎分子的全身性副作用的发生，并且甾类物质或NSAID部分能够最大限度的在所需要治疗的区域富积。在局部或全身应用后，能够快速在炎症细胞中蓄积，并通过抑制细胞因子和趋化因子和/或其它炎症介质的生成而发挥炎症的抑制作用。根据现有技术，本专利技术的主题，即通式I所表示的化合物，其药学上可接受的盐，包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法都没有相关报导。这些化合物均没有作为抗炎物质或炎症组织的嗜曙红细胞蓄积抑制剂的应用。在本专利技术的一个方面涉及a)通式I的化合物 其中代表如亚结构II的大环内酯亚单元 其中R1、R2、R3、R4和R5分别独立选自氢或下列基团如C1-C4的烷基(优选甲基)、烷酰基(优选乙酰基)、烷氧羰基(甲氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧基羰基(优选苄氧羰基)、芳酰基(优选苯甲酰基)、芳烷基(优选苯甲基)、烷基甲硅烷基(优选三甲基硅烷基)和烷基甲硅烷基烷氧基烷基(优选三甲基硅烷基乙氧甲基)；在另一个方面，R1、R2、R3、R4和R5分别独立选自C1-C4的烷基或氢。在另一个方面，R1、R2、R3、R4和R5分别独立选自甲基或氢。RN代表与链L的X1共价结合；L表示如亚结构III的链-X1-(CH2)m-Q-(CH2)n-X2-III其中X1是-CH2-或-C(O)-；X2是-NH-或-O-；Q是-NH-或-CH2-m和n分别独立为0-4的整数；条件是如果Q为NH，则n不能为0；在另一个方面，X1是CH2，X2是NH。在另一个方面，m＝1，n＝1并且Q＝CH2。连结基团的定义不仅优选是对通式II的非甾类物质和大环内酯的配合物，而且还针对任何通式I的配合物。其它连结基团也可以采用，只要其能够提供需要的间隔基团并能将通式I的一个亚单元与另一个亚单元连接，所述连结是本领域公知的技术。例如参见U.S.专利6,297,260，该文献全文引用在此作为参考，特别是其权利要求1和其中的NSAIDs的列表。D代表非甾类的衍生自非甾类抗炎药物(NSAID)的亚单元或甾类亚单元，优选是结构IV表示的甾类物质 其中Ra、Rb分别独立地是氢或卤素；Rf是氢、羟基、卤素(优选氯)或与其所连接的碳原子一起形成羰基基团(C＝O)；Rc是与链L的X2共价结合；Rd和Re分别独立地是氢、羟基、甲基、C1-C4的烷氧基(优选甲氧基或正丙氧基)或与相关的C原子形成可以被另外的烷基或烯基单取代或双取代的1，3-二氧戊环(优选是2，2-二甲基或2-单丙基或反-丙烯基环)；Rj是氢或卤素(优选氯)。在本专利技术的另一个方面，还涉及通式IV的化合物，选自下列各结构 在本专利技术的另一个方面，还涉及前述各化合物和中间产物的制备方法。在本专利技术的第三个方面，还涉及一种或多种前述化合物的联用产品形式，各用量应足够抑制炎症过程；(例如两个或更多的本专利技术的NSAID配合物，两个或更多的本专利技术的甾类配合物，两个或更多的本专利技术的化合物与至少一种本专利技术的NSAID的配合物和至少一种本专利技术的甾类配合物)。这些联用产品形式在需要治疗炎性疾病和状态时提供了更多的显著的抗炎活性。在本专利技术的另一个方面，本专利技术还涉及利用前述化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中Ｍ代表如亚结构Ⅱ所示的大环内酯亚单元：＊＊＊Ⅱ其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］分别独立选自氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］的烷基、烷 酰基、烷氧羰基、芳基甲氧基羰基、芳酰基、芳烷基、烷基甲硅烷基和烷基甲硅烷基烷氧基烷基；Ｒ↓［Ｎ］代表与链Ｌ的Ｘ↑［１］共价结合；Ｌ表示如亚结构Ⅲ的链：－Ｘ↑［１］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｑ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｘ↑ ［２］－Ⅲ其中Ｘ↑［１］是－ＣＨ↓［２］－或－Ｃ（Ｏ）－；Ｘ↑［２］是－ＮＨ－或－Ｏ－；Ｑ是－ＮＨ－或－ＣＨ↓［２］－；ｍ和ｎ分别独立为０－４的整数；条件是如果Ｑ为ＮＨ，则ｎ不能为０；Ｄ代 表非甾类的具有抗炎活性的亚单元或甾类单元；以及前述化合物的药学上可接受的盐及包含前述成分的药学上可接受的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：姆拉德默西普，米兰梅西克，琳达托马斯科维克，斯特里博马科维克，博斯卡赫瓦西克，奥雷斯塔麦卡鲁哈，维斯恩杰波杰克，
申请(专利权)人：葛兰素伊斯特拉齐瓦基森塔萨格勒布公司，
类型：发明
国别省市：HR[克罗地亚]