生产7-甲异炔诺酮的方法技术

本发明专利技术公开了方法，用于合成１７β－羟基－７α－甲基－１９－去甲－１７α－孕甾－５（１０）－烯－２０－炔－３－酮（７－甲异炔诺酮，１１），和对（１１）的合成有用的中间产物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及合成17β-羟基-7α-甲基-19-去甲-17α-甾-5(10)-烯-20-炔-3-酮(7-甲异炔诺酮)，以及合成对7-甲异炔诺酮(tibolone)的合成及其纯化有用的中间产物。7-甲异炔诺酮具有如下结构式 7-甲异炔诺酮是合成的19-去甲雄甾酮，具有弱的雌激素、雄激素和孕激素活性，并且对于治疗更年期综合症是有用的。在本领域中，已经公开了合成7-甲异炔诺酮的过程。例如，美国专利3,340,279公开了从7α-甲基-雌二醇-3-甲醚起始的过程。 美国专利3,340,279没有公开起始物7α-甲基-雌二醇-3-甲醚应该如何获得。在现有的技术方法中，应用锂，通过Brich还原方法，在液氨中还原7α-甲基雌二醇-3-甲醚，生成3-甲氧基雌甾-2，5(10)二烯。氧化产物的17-羟基基团，产生相应的酮。此酮与乙炔钾反应，随后用溶于甲醇的乙二酸水溶液水解，生成产物7-甲异炔诺酮。上述过程有几个缺点。根据公开的方法，需要两次层析过程。具体来说，需要通过硅胶层析纯化从氧化步骤分离得到的产物。为了纯化产物7-甲异炔诺酮，需要第二次层析过程。在大规模操作中，对于层析纯化的需求不是所希望的，其原因是，每次仅可纯化出相对小量的产物，和产生大量的废物，这些废物的形式是溶剂和硅石。这意味着必须考虑有关安全处理的问题。上述过程的进一步的不利之处在于，乙炔化反应需要应用乙炔钾，它是由钾金属和乙炔形成的。钾金属是高度活泼的，乙炔钾是极度腐蚀性的。因此，在大规模操作中应用这些试剂，不是所希望的。Van Vliet等在Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，105，111-115(1986)中公开了一种合成7-甲异炔诺酮的过程，该过程从17β，19-二羟基-雄甾-4，6-二烯-3-酮1719-二乙酸酯起始。 因此，在上述过程中，以多步骤过程从3β-羟基雄甾-5-烯-17-酮-3-醋酸酯制备而来的起始物质，和甲基镁化碘，于-40℃遭受铜-催化的共轭加成反应，形成7α-甲基雄甾-4-烯-3-酮和7β-甲基雄甾-4-烯-3-酮的差向异构混合物(epimeric mixture)。将得到的差向异构混合物经过皂化，产生相应的醇的差向异构混合物，7α∶7β的比例大约是4∶1。据陈述，酯和醇的差向异构混合物均难于通过层析分离，并且，试图通过反复结晶分离醇的7α-异构体导致收率不足。在下面的步骤中，用铬酸氧化醇的差向异构混合物，产生相应醛的差向异构混合物。据公开，尽管可以从反应混合物中分离出所需的醛的7α-异构体，仅可以得到大约30％的收率。另一方面，醛的7β-异构体，不能从7α-异构体中分离，并且仅产生7α∶7β比例为4∶1的混合物。然后，通过在液氨中用甲醇镁处理，使分离的7α-醛经历还原反应，形成二酮。用甲醇和丙二酸处理二酮，形成3，3-二甲基缩醛化合物。乙炔化17-碳，随后用乙二酸水溶液去除保护基团，生成7-甲异炔诺酮。从上面的讨论可以看出，此过程也有几个缺点，使之不适合于大规模生产7-甲异炔诺酮。van Vliet等所公开的过程的主要问题可以归因于甲基化步骤，该步骤产生7α和7β差向异构体的混合物，7α∶7β比例为4∶1。除了存在这些差向异构体极难分离的事实之外，不需要的7β差向异构体以显著的量存在于随后的两个反应步骤中。这意味着，在合成具有7α构象的7-甲异炔诺酮中应用此过程时，试剂被不必要地浪费在转变不需要的7β差向异构体中。进一步地，尽管据报道，7α-醛从其7β差向异构体中被分离出来，似乎仅在很大部分的所需7α-醛丢失的代价下，可以实现此分离，据报道，收率仅为30％。此外，该分离需要柱层析过程。此过程的进一步的不利之处在于，氧化步骤需要应用三氧化铬。在大规模生产过程中应用铬盐不是所希望的，原因是必须考虑含铬废物的安全处理问题。这增加了总运行成本。因此，上面讨论的van Vliet过程显然不适用于7-甲异炔诺酮的大规模生产。考虑到现有技术，需要提供更优越的方法，用于生产对生成7-甲异炔诺酮有用的中间产物，以及需要提供更优越的过程，用于生产7-甲异炔诺酮。进一步地，需要该方法采用容易得到的起始物质。也需要该方法能容易地分离中间产物及产物7-甲异炔诺酮，和减少对复杂的纯化过程的需求。具体来说，优选的是，该方法在可能之处避免了对经柱层析纯化中间产物和7-甲异炔诺酮产物的需求。也需要该方法可以被按比例增加至进行大规模生产7-甲异炔诺酮的程度(例如，以数十千克的量生成)。根据本专利技术的一个方面，提供了用于生产式(6)的化合物的方法 其中R代表C1-C20烷基，C6-C10芳基，C7-C20芳烷基，C3-C8环烷基和C7-C20环烷基，该方法包括下列步骤(i)甲基化式(5)的化合物中第7位上的碳原子 形成式(5a)的化合物 和(ii)异构化式(5a)的化合物的C＝C双键。优选地，R代表C1-C10烷基。甚至更优选地，R代表C1-C6烷基(特别是甲基)。在7-甲异炔诺酮生产中，式(6)的化合物是关键的中间产物。甲基化反应涉及烷基格氏(Grignard)甲基化剂在7-碳处的共轭加成。用于本方法的优选的甲基化剂是甲基镁化卤(methyl-magnesium halide)(6)，特别是甲基镁化氯。可以容易地获得溶于各种不同溶剂中的溶液形式(例如，10-30％溶液)的甲基镁化卤，例如四氢呋喃(THF)和二乙醚。特别地，可以容易地得到溶于四氢呋喃的溶液形式的甲基镁化氯。典型地，相对于起始物化合物(5)，甲基化剂加入的量是1.2至1.8当量。特别优选的甲基化剂的量是1.5至1.7当量范围内。应用甲基镁化卤(特别是甲基镁化氯)大约1.5当量时，得到了好的结果。甲基化反应是在铜(II)盐作为催化剂存在时进行的，合适的铜(II)盐的例子包括卤化铜(II)，和醋酸铜(II)。醋酸铜(II)是特别优选的。铜(II)催化剂的量可以从005至0.5当量范围变化，优选地是0.1至0.3当量，更优选地是0.15至0.25当量，这是对于化合物(5)起始物质而言的。根据本专利技术，甲基化反应优选地在非质子溶剂存在下进行。合适的溶剂包括四氢呋喃，二乙醚，二氯甲烷和二甲基甲酰胺。四氢呋喃是特别优选的溶剂。甲基化反应优选地在低温下进行。它的优势在于，使对7β位点的攻击达到最小化。在低温下进行反应的进一步优势在于，它可以最小化由对起始物质其它功能基团处的攻击形成的副产物，特别是对二烯酮系统的可能的竞争性1，4和1，2反应。优选地，甲基化反应是在低于0℃的温度进行的，和更优选地，是在-80℃至0℃的温度范围内，和甚至更优选地，在-60℃至-15℃温度范围内。在从-50℃至-30℃温度范围内得到了特别好的结果，特别是在-45℃至-35℃温度范围内。甲基化过程的典型反应时间是，从1.5小时起多达7小时的范围内。已经发现，在3至5小时的反应时间内，可以得到好的结果。然而，反应可以继续，直至起始物质接近完全转化。可以在异构化步骤(ii)之前分离式(5a)的化合物。然而，在一个罐中进行步骤(i)和步骤(ii)是方便的，此方式意味着，在进行异构化步骤(ii)之前，式(5a)的化合物未被分离和纯化。通过向反应混合物中直接加入无机酸水溶液(例如，盐酸)，可以实现此反应。优本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于生成式（６）化合物的方法：＊＊＊（６）其中Ｒ代表Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基，Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］芳基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，Ｃ↓［７］－Ｃ↓［２０］芳烷基或者Ｃ↓［７］－Ｃ↓［２０］烷芳基，该方法包括下 列步骤：（ｉ）甲基化式（５）化合物７位上的碳原子：＊＊＊（５）以形成式（５ａ）的化合物；＊＊＊（５ａ）；和（ｉｉ）异构化式（５ａ）化合物的Ｃ＝Ｃ双键。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AK格林伍德，D麦克哈蒂，P巴特阿尔拉，
申请(专利权)人：雷索卢蒂恩化学品有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]