胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮及衍生物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种胆甾－５－烯－３β，１９－二羟基－２４－酮及衍生物的合成方法，该方法是以猪去氧胆酸为原料，制备３β－乙酰氧基－胆甾－５－烯－２４－酸，通过和氯化亚砜反应制备成３β－乙酰氧基－胆甾－５－烯－２４－酰氯，超声波辐射下和异丙基镉试剂反应得３β－乙酰氧基－胆甾－５－烯－２４－酮，再与Ｎ－溴代丁二酰亚胺／高氯酸水溶液体系反应得到３β－乙酰氧基－胆甾－５α－溴－６β－羟基－２４－酮，氧化关环生成３β－乙酰氧基－胆甾－５α－溴－６β，１９－环氧－２４－酮，用锌粉／冰醋酸体系或锌粉／醇体系还原生成３β，１９－二乙酰氧基－胆甾－５－烯－２４－酮或３β－乙酰氧基－胆甾－５－烯－１９－羟基－２４－酮，再通过碱解得胆甾－５－烯－３β，１９－羟基－２４－酮；最后和甲基三苯基溴化膦反应合成２４－亚甲基－胆甾－５－烯－３β，１９－二醇。本发明专利技术的合成方法具有原料廉价易得、合成路线科学合理、各步合成产率高等特点。胆甾－５－烯－３β，１９－二羟基－２４－酮和２４－亚甲基－胆甾－５－烯－３β，１９－二醇对低钾诱导的神经原调亡细胞有显著的保护作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮及衍生物的合成方法。
技术介绍
海洋甾体24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇是从软珊瑚LitophytonvIR(CM-1)idis中分离得到的一种多羟基甾体化合物(Kazuo IGUCHI，ShuichiSAITOH，Yasuji YAMADA，Chem.Pharm.Bull.，1989，37，2553-2554)。该化合物对人体直肠癌细胞、人体肺癌细胞、鼠类淋巴癌细胞均具有较强的杀伤能力。该化合物在海洋生物中的含量极低，直接用海洋生物原料提取目前尚存在很多问题，为满足研究开发该化合物的药用价值需要，迫切需要人工合成该化合物及中间体。胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮(结构如式I所示)是合成海洋甾体24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇及24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，5α，6β，19-四醇的重要中间体，其本身对低钾诱导的神经元凋亡细胞有显著的保护作用，衍生物也存在潜在的药理活性。 I R1＝H R2＝H R3＝OII R1＝Ac R2＝H R3＝OIII R1＝Ac R2＝Ac R3＝OIV R1＝H R2＝H R3＝CH
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮及衍生物的合成方法。本专利技术的合成方法是以猪去氧胆酸为原料，制备3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸，通过和氯化亚砜反应制备成3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酰氯，超声波辐射下和异丙基镉试剂反应得3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮，再与N-溴代丁二酰亚胺/高氯酸水溶液体系反应得到3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β-羟基-24-酮，氧化关环生成3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β，19-环氧-24-酮，用锌粉/冰醋酸体系或锌粉/醇体系还原生成3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮或3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-19-羟基-24-酮，再通过碱解得胆甾-5-烯-3β，19-羟基-24-酮；最后和甲基三苯基溴化膦反应合成24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇。反应路线如下图所示 I.胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮；II.3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-19-羟基-24-酮；III.3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；IV.24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇；V.3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸；VI.3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；VII.3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β-羟基-24-酮；VIII.3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β，19-环氧-24-酮。本专利技术的合成方法的具体步骤是(1)V参照文献(Bharucha KR，Buckley GC，Cross CK，et al.Can J Chem.，1955，34982-990.)合成；(2)将V溶于无水苯中，加入氯化亚砜，加入催化量的吡啶，在室温下搅拌2～4小时，减压浓缩至干，再补加苯继续浓缩，带出残留的氯化亚砜，得黄色粘稠的液体； (3)称取干燥镁粉，加入无水乙醚，滴加异溴丙烷/无水乙醚溶液，加完后超声波辐射15～30分钟，冷却后分批加入氯化镉，在25～40℃下，超声波辐射，搅拌，冰浴冷却，将上步产物的30～40％无水苯溶液慢慢滴加到反应体系中，滴完后继续超声波辐射回流1～2小时，冰浴冷却后，滴加1∶1盐酸水溶液，用苯萃取，苯层用蒸馏水洗至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体VI；(4)取白色固体VI，加入有机溶剂溶解，再加入HClO4及水，然后在避光条件下分批加入N-丁二酰亚胺，控制温度低于10℃，之后在15～20℃下反应1～2小时，向反应液中加入10％Na2S2O8水溶液，分层后，上层浓缩，下层用CH2Cl2萃取，合并有机层，用饱和NaHCO3溶液洗涤，再用蒸馏水洗涤至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得白色固体VII；(5)取白色固体VII，溶入环己烷/苯混合液，加入氧化剂，30～45℃，紫外灯照射2～7小时或超声波，反应液依次用10％硫代硫酸钠水溶液，饱和NaHCO3溶液及蒸馏水洗涤至中性，干燥，减压浓缩得浅黄色化合物VIII；(6)取化合物VIII加入溶剂溶解，加入锌粉，搅拌回流20～24小时，趁热抽滤，滤液用二氯甲烷萃取，萃取液分别用饱和碳酸氢钠溶液及蒸馏水洗至中性，干燥，减压浓缩，硅胶柱层析，得浅黄色粘稠液体II或III；(7)将上步产物III溶解在甲醇中，加入强碱溶液，加热回流15～30分钟，调整溶液的pH为中性，减压蒸馏除去甲醇，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体I；(8)将甲基三苯基溴化膦加入浓度为10～25％的无水四氢呋喃溶液中，注入适量的正丁基锂，其注入量以甲基三苯基溴化膦刚好溶解为宜，室温下搅拌反应4～6小时，将上步中的I加入反应体系，继续反应2～3小时，将反应液迅速倒入饱和的氯化铵溶液中，用乙醚萃取，醚层干燥，减压蒸去溶剂，得浅黄色固体，硅胶柱层析，得白色固体IV。上述反应步骤中，步骤(2)中II的苯溶液的浓度是25～45％，氯化亚砜的量是II的摩尔数的1.0～2.0倍；步骤(3)中镁粉的量是II的摩尔数的1.2～3.0倍；步骤(4)中有机溶剂为四氢呋喃或二氧六环；步骤(5)中氧化剂为二乙酰氧基碘代苯或四醋酸铅，化合物III∶I2∶四醋酸铅＝1∶0.6∶2.5～6，反应温度为30～45℃；步骤(7)中的强碱溶液为氢氧化钾的甲醇溶液，浓度为3～6％。本专利技术的合成方法具有原料廉价易得、合成路线科学合理、各步合成产率高等特点。合成的产物胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮是合成海洋甾体24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇及24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，5α，6β，19-四醇的重要中间体，其本身对低钾诱导的神经元凋亡细胞有显著的保护作用，衍生物也存在潜在的药理活性。具体实施例方式以下实施例用以说明本专利技术，但本专利技术的保护范围并不仅限以下实施例。除非有特别说明，以下实施例中I代表胆甾-5-烯-3β，19-二羟基-24-酮；II代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-19-羟基-24-酮；III代表3β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；IV代表24-亚甲基-胆甾-5-烯-3β，19-二醇；V代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酸；VI代表3β-乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮；VII代表3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β-羟基-24-酮；VIII代表3β-乙酰氧基-胆甾-5α-溴-6β，19-环氧-24-酮。实施例13β，19-二乙酰氧基-胆甾-5-烯-24-酮的合成(1)取化合物(V)100克，加入300ml苯，20ml氯化亚砜，1ml吡啶，在室温下搅拌2小时，减压浓缩至干，除去残留的氯化亚砜，得酰氯化合物用200ml苯溶解，备用。取20克干燥的镁粉，加入60ml无水乙醚，在60％超声波辐射下滴注73ml异溴丙烷的无水乙醚溶液，加完继续超声15～30分钟，冷却后分四批加入78克氯化镉，在25～40℃下开60％超声波振荡半小时。冰水冷却下，慢慢滴加酰氯的苯溶液，滴毕本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种胆甾－５－烯－３β，１９－二羟基－２４－酮及衍生物的合成方法，其特征是以猪去氧胆酸为原料，制备３β－乙酰氧基－胆甾－５－烯－２４－酸，通过和氯化亚砜反应制备成３β－乙酰氧基－胆甾－５－烯－２４－酰氯，超声波辐射下和异丙基镉试剂反应得３β－乙酰氧基－胆甾－５－烯－２４－酮，再与Ｎ－溴代丁二酰亚胺／高氯酸水溶液体系反应得到３β－乙酰氧基－胆甾－５α－溴－６β－羟基－２４－酮，氧化关环生成３β－乙酰氧基－胆甾－５α－溴－６β，１９－环氧－２４－酮，用锌粉／冰醋酸体系或锌粉／醇体系还原生成３β，１９－二乙酰氧基－胆甾－５－烯－２４－酮或３β－乙酰氧基－胆甾－５－烯－１９－羟基－２４－酮，再通过碱解得胆甾－５－烯－３β，１９－羟基－２４－酮；最后和甲基三苯基溴化膦反应合成２４－亚甲基－胆甾－５－烯－３β，１９－二醇。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：颜光美，张静夏，丘鹏新，黄亦俊，李群，
申请(专利权)人：颜光美，张静夏，丘鹏新，黄亦俊，李群，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]