新的夫西地酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新的通式Ⅰ的夫西地酸衍生物及其药学可接受的盐和易水解的酯，其中Ｘ代表卤素、三氟甲基、氰基、叠氮基、烷基、链烯基或芳基，其中所述的烷基、链烯基或芳基任选被一个或多个相同或不同的选自下述基团的取代基取代：烷基、链烯基、芳基、烷氧基、硝基、烷硫基、卤素、叠氮基、三氟甲基及氰基；Ｙ及Ｚ均代表氢，或与Ｃ－１７／Ｃ－２０键共同形成介于Ｃ－１７与Ｃ－２０间的双键，或共同为亚甲基并与Ｃ－１７及Ｃ－２０共同形成环丙烷环；Ａ代表键、Ｏ、Ｓ或Ｓ（Ｏ）；Ｂ代表Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［１－６］酰基、Ｃ↓［３－７］环烷基羰基或苯甲酰基，各基团任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基与叠氮基，或者若Ａ代表键，则Ｂ还可代表氢；Ｑ↓［１］及Ｑ↓［２］独立地代表－ＣＨ↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨＯＨ）－、－（ＣＨＯＲ）－、－（ＣＨＳＨ）－、－（ＮＨ）－、－（ＣＨＮＨ↓［２］）－或－（ＣＨＷ）－，其中Ｒ代表Ｃ↓［１－６］烷基且Ｗ代表卤素、氰基、叠氮基或三氟甲基；Ｑ↓［３］代表－ＣＨ↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－或－ＣＨＯＨ－；Ｇ代表氢、ＯＨ或Ｏ－ＣＯ－ＣＨ↓［３］；五元环中以实线及虚线描画出的两条键用于表示这两条键中任一条可为双键，于该情况下Ｙ不存在且Ｚ代表氢；介于Ｃ－１及Ｃ－２间的键可为单键或双键；以及涉及包含所述衍生物的医药组合物和它们在治疗中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的夫西地酸衍生物、包括该衍生物的医药组合物以及其在治疗中的用途。
技术介绍
夫西地酸属于夫地酸族(fusidanes)，其是天然存在的抗生素中的一小族。 夫西地酸夫地酸族通常具有独特的椅-船-椅构型的四环环系，其可区别夫地酸族与类固醇。因此，尽管某些结构类似于类固醇(即四环系统)，但是夫地酸族并不行使任何荷尔蒙活性。夫地酸族通常还具有带羧酸的侧链，其通过双键连接至环系中的C-17，以及具有连接至C-16的乙酸基。夫西地酸，一种胭脂梭链孢菌(Fusidium coccineum)的发酵产物，为夫地酸族中最具抗菌活性的化合物且为唯一可用于临床上治疗传染病的夫地酸族。夫西地酸(立思丁(Fucidin_))临床上可用于治疗严重葡萄球菌感染，特别是骨骼及关节感染，无论是急性还是棘手的疾病类型(The Use of Antibiotics，第5版，A.Kucers和N.McK.Bennett(Eds.)，Butterworth 1997，580-587页以及其中所引用的参考文献)。虽然夫西地酸最常用于对抗葡萄球菌，其还可用于对抗数种其它革兰氏阳性菌种。夫西地酸的临床价值还归因于其有效分布于各组织中、毒性及过敏反应低且与其它临床使用抗生素无交叉耐药性。夫西地酸可广泛用于局部治疗一些由葡萄球菌引起的皮肤和眼睛感染。其通常与常见抗生素组合，如青霉素类、红霉素类或克林霉素。其还可用作万古霉素的选择以控制艰难梭菌(Clostridium difficile)。与葡萄球菌相比，数种其它革兰氏阳性球菌通常对夫西地酸较不敏感。例如，通常链球菌类对夫西地酸的敏感性比葡萄球菌低达100倍。其它敏感菌包括革兰氏阳性厌氧球菌，如消化球菌(Peptococcus spp.)及消化链球菌(Peptostreptococcus spp.)，需氧性或厌氧性革兰氏阳性菌，如白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、破伤风杆菌(Clostridium tetani)、艰难梭菌及产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)。除奈瑟氏球菌属(Neisseria spp.)及嗜肺性退伍军人杆菌(Legionella pneumophila)外的革兰氏阴性细菌则具有耐药性。该药物对细胞内及细胞外的麻疯分枝杆菌(M.leprae)均具有高度药效。已对夫西地酸的构效关系(SAR)进行了广泛研究并已制备出众多类似物。然而，这些类似物中仅有少数显示出可与夫西地酸相比拟的活性。尽管已有多方面的SAR研究，但在侧链修饰的效力方面则尚未广泛地探索。与其它抗生素相比，夫西地酸迄今尚未形成严重的临床耐药性问题。然而，如上所述，该物质本身具有相当有限的抗菌谱，因此，可能期望以夫西地酸为基础来开发具有对抗更广泛病原微生物(特别是链球菌)的抗菌活性的新的类似物。过去曾有人通过操作侧链而试图改进夫地酸族的治疗性能。因此，WO02/070537公开了这样的夫西地酸衍生物，其中C17-C20双键通过引入亚甲基而转变成为环丙烷结构。WO 01/29061公开了这样的夫西地酸衍生物，其中C17-C20双键为饱和状态。专利技术简述专利技术人出人意料地发现其中C-24被取代的夫西地酸衍生物不但可保留抗葡萄球菌活性并能显著增加抗链球菌的活性。因此，本专利技术涉及通式I化合物及其药学可接受的盐和易水解的酯 其中X代表卤素、三氟甲基、氰基、叠氮基、烷基、链烯基或芳基，其中所述烷基、链烯基或芳基任选被一个或多个相同或不同的选自下述基团的取代基取代烷基、链烯基、芳基、烷氧基、硝基、烷硫基、卤素、叠氮基、三氟甲基及氰基；Y及Z均代表氢，或与C-17/C-20键共同形成介于C-17与C-20间的双键，或共同为亚甲基并与C-17及C-20共同形成环丙烷环；A代表键、O、S或S(O)；B代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6酰基、C3-7环烷基羰基或苯甲酰基，它们均任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代卤素、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基与叠氮基，或者若A代表键，则B还可代表氢；Q1及Q2独立地代表-CH2-、-C(O)-、-(CHOH)-、-(CHOR)-、-(CHSH)-、-(NH)-、-(CHNH2)-或-(CHW)-，其中R代表C1-6烷基且W代表卤素、氰基、叠氮基或三氟甲基；Q3代表-CH2-、-C(O)-或-CHOH-；G代表氢、OH或O-CO-CH3；五元环中以实线及虚线描画出的两条键用于表示这两条键中任一条可为双键，于该情况下Y不存在且Z代表氢；介于C-1及C-2间的键可为单键或双键。另一方面，本专利技术涉及用于治疗的式I化合物，特别涉及包含式I化合物及药学可接受的赋形剂或载体的医药组合物。另一方面，本专利技术涉及治疗、预防或改善感染的方法，该方法包括对需要其的患者施用有效量的式I化合物。另一方面，本专利技术涉及式I化合物在制备用于防止、治疗、改善或预防感染的药剂中的用途。在另一方面，本专利技术涉及式I化合物在控制微生物生长和用于在动物繁殖时防止或预防细菌感染中的用途。另一方面，本专利技术涉及制备式Ia化合物的方法， 其中X代表溴，Y及Z均代表氢，或与C-17/C-20键共同形成介于C-17与C-20间的双键，或共同为亚甲基并与C-17及C-20组合形成环丙烷环；A代表键、O、S或S(O)；B代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6酰基、C3-7环烷基羰基或苯甲酰基，各基团均任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳基、杂环基及叠氮基，或者，若A代表键，则B还可代表氢；Q1与Q2独立地代表-C(O)-、-(CHOH)-、-(CHSH)-或-(CHW)-，其中W代表卤素、氰基、叠氮基或三氟甲基，该方法包括(a)将夫西地酸或适宜夫西地酸类似物溶于适宜有机溶剂中，接着以溴处理，得到通式Ib的24，25-二溴中间体 其中X及X′代表溴，R为氢，介于C-24与C-25间的键为单键，且Y、Z、A、B，Q1及Q2如上定义；(b)于适宜碱存在下处理24，25-二溴中间体在适宜溶剂中的溶液，得到盐形式的式Ia脱溴氢化化合物，以及(c)酸化于步骤(b)中所产生的盐，获得游离酸形式的式Ia化合物。另一方面，本专利技术涉及通式Ib化合物， 其中X及X′代表溴，R为氢，介于C-24与C-25间的键为单键，Y与Z均代表氢或与C-17/C-20键共同形成介于C-17与C-20间的双键，或共同为亚甲基并与C-17及C-20组合形成环丙烷环，A代表键、O、S或S(O)；B代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6酰基、C3-7环烷基羰基或苯甲酰基，各基团任选被一个或多个选自下述基团的取代基取代卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳基、杂环基及叠氮基，或者，若A代表键，则B还可代表氢；Q1及Q2独立地代表-C(O)-、-(CHOH)-、-(CHSH)-或-(CHW)-，其中W代表卤素、氰基、叠氮基或三氟甲基。专利技术详述定义于前文中，术语″烷基″指通过从任一碳原子上除去氢原子、衍生自烷烃的单价基团，包含伯、仲及叔烷基等亚类，其包含如C1-C12烷基，如C1-C8烷基，如C1-C6烷基，如C1-C4烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ化合物及其药学可接受的盐和易水解的酯，＊＊＊［Ⅰ］其中Ｘ代表卤素、三氟甲基、氰基、叠氮基、烷基、链烯基或芳基，其中所述烷基、链烯基或芳基任选被一个或多个相同或不同的选自下述基团的取代基取代：烷基、链烯基、芳基、烷氧基、硝基、烷硫基、卤素、叠氮基、三氟甲基及氰基；Ｙ及Ｚ均代表氢，或与Ｃ－１７／Ｃ－２０键共同形成介于Ｃ－１７与Ｃ－２０间的双键，或共同为亚甲基并与Ｃ－１７及Ｃ－２０共同形成环丙烷环；Ａ代表键、Ｏ、Ｓ或Ｓ（Ｏ）；Ｂ代表Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［１－６］酰基、Ｃ↓［３－７］环烷基羰基或苯甲酰基，它们均任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基与叠氮基，或者若Ａ代表键，则Ｂ还可代表氢；Ｑ↓［１］及Ｑ↓［２］独立地代表－ＣＨ↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨＯＨ）－、－（ＣＨＯＲ）－、－（ＣＨＳＨ）－、－（ＮＨ）－、－（ＣＨＮＨ↓［２］）－或－（ＣＨＷ）－，其中Ｒ代表Ｃ↓［１－６］烷基且Ｗ代表卤素、氰基、叠氮基或三氟甲基；Ｑ↓［３］代表－ＣＨ↓［２］－、－Ｃ（Ｏ）－或－ＣＨＯＨ－；Ｇ代表氢、ＯＨ或Ｏ－ＣＯ－ＣＨ↓［３］；五元环中以实线及虚线描画出的两条键用于表示这两条键中任一条可为双键，于该情况下Ｙ不存在且Ｚ代表氢；介于Ｃ－１及Ｃ－２间的键可为单键或双键。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T迪沃德，CAS布雷丁，PR拉斯穆森，LME布埃拉特迪沃德，J托尔豪格，
申请(专利权)人：利奥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[]