由式Ⅰａ和Ⅰｂ所示的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，制备方法以及含有这些化合物的药物组成及用途。其中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］代表－ＯＨ或－Ｘ－Ｌ－ＯＮＯ↓［２］（Ｘ代表Ｏ，ＮＨ；Ｌ代表碳原子数为２－６的烷基、取代烷基或环烷基，羟基氨基酸残基，Ｎ，Ｎ’二取代哌嗪）；Ｒ↓［４］代表Ｈ，ＮＯ↓［２］或ＣＯ－Ｌ’ＯＮＯ↓［２］（Ｌ’代表碳原子数为１－６的烷基、取代烷基或环烷基，芳香烷基，Ｎ，Ｎ’二取代哌嗪）；在式Ⅰｂ中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相同或不同，但其中至少必须有一个为－Ｘ－Ｌ－ＯＮＯ↓［２］；在式Ⅰａ中，Ｒ↓［３］或Ｒ↓［４］必须至少有一个含有硝基氧基。式Ⅰａ和Ⅰｂ中碳１８位的氢可以是α或β异构体。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及甘草酸及甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物及其在制备肝炎治疗药物和溃疡治疗药物等方面的应用；本专利技术还涉及甘草酸及甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐的制备方法。
技术介绍
本专利技术涉及甘草酸及甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐，以及它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组成，以及通过给于有效治疗量的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐治疗肝炎和消化性溃疡等的方法。甘草酸(Glycyrrhizic acid，GA)，又称甘草甜素(Glycyrrhizin，GL)，化学名3-O-(2’-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基)-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷3β-羟基-11-羰氧-18β齐墩果烷-12-烯-30-羧酸(英文化学名3-O-(2’-β-D-glucuronopyranosyl)-β-D-glucuronopyranoside 3 β-hydroxy-11-oxo-18 βolean-12-en-30-oic acid)，是从甘草中分离提取的有效成分。天然分离的甘草酸为18β异构体，18β异构体可以通过特定方法转化为18α异构体。其化学结构如下 甘草酸β异构体 甘草酸α异构体甘草酸分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成单盐、双盐或三盐。研究表明，甘草酸具有抗炎、抗病毒和保肝解毒及增强免疫功能等作用，临床被广泛用于治疗各种急慢性肝炎。临床应用较多的为β异构体单铵盐(商品名为强力宁)和α异构体二铵盐(商品名为甘利欣，陈新谦等主编，新编药物学，第15版，人民卫生出版社，2004，第472页)；剂型有注射液或胶囊，分别通过注射途径给药或口服给药；这些制剂具有明显的降酶、抗炎和保肝作用。甘草酸是通过在体内转化为其苷元甘草次酸(GlycyrrhetinicAcid，GLA)发挥药理作用的，甘草次酸是甘草酸的活性代谢产物；在体外，可以通过水解将甘草酸转化为甘草次酸。甘草次酸的化学结构如下 甘草次酸β异构体甘草次酸α异构体含甘草酸或甘草次酸及其衍生物的制剂还有甘草流浸膏或复方甘草片用于止咳祛谈，治疗上呼吸道感染和支气管炎(陈新谦等主编，新编药物学，第15版，人民卫生出版社，2004，第421页)；甘草锌和肝珀酸钠用于治疗消化性溃疡(陈新谦等主编，新编药物学，第15版，人民卫生出版社，2004，第440、442页)。但是，甘草酸或甘草次酸及其衍生物在临床应用中还存在一些不良反应，主要有纳差、恶心、呕吐、腹胀、皮肤瘙痒、荨麻疹、口干、浮肿、头晕、胸闷、心悸、血压增高，还具有一些类固醇样的副作用(陈新谦等主编，新编药物学，第15版，人民卫生出版社，2004，第421、440、442和472页)。因此需要更有效和副作用更少的甘草酸衍生物，以用于治疗肝炎、消化性溃疡及病毒感染等疾病。
技术实现思路
本专利技术提供分别由结构式Ia和Ib所示的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐，以及它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组成，以及通过给于有效治疗量的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐治疗肝炎和消化性溃疡等的方法。 甘草酸硝酸酯 甘草次酸硝酸酯IaIb在式Ia中，R1、R2和R3代表-OH或-X-L-ONO2(其中X代表O，NH；L代表碳原子数为2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，含羟基的氨基酸残基，N，N’二取代哌嗪)；R1、R2和R3相同或不同，但其中至少必须有一个为-X-L-ONO2。式Ia分子中的羟基可以制成单酯或多酯的前药，碳18位的氢可以是α异构体或β异构体。在式Ib中，R3为OH或X-L-ONO2(其中X代表O，NH；L代表碳原子数为2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，含羟基的氨基酸残基，N，N’二取代哌嗪)；碳18位的氢可以是α异构体或β异构体；R4代表H，NO2或CO-L’ONO2(其中L’代表碳原子数为1-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基，芳香烷基或取代的芳香烷基，N，N’二取代哌嗪)；R3或R4中必须至少有一个含有硝基氧基；碳18位的氢可以是α异构体或β异构体。本专利技术还提供式IIa所示的甘草酸的硝酸酯衍生物，其中R1、R2和R3代表-OH或-X-L1’-ONO2，X代表O，NH；L1’代表碳原子数为2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基或碳原子数为3-6的环烷基；R1、R2和R3相同或不同，但其中至少必须有一个为-X-L1’ONO2，当R1、R2和R3中有至少一个为-OH时，分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成单盐、双盐。分子中的羟基可以制成单酯或多酯的前药。本专利技术还提供式IIa所示的甘草酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3代表-OH或L2所示的基团 式L2中A为含羟基的氨基酸残基如丝氨酸残基，苏氨酸残基；这些氨基酸可以为D型或L型，也可以是消旋体；A还可以是3-羟脯氨酸残基或4-羟脯氨酸残基，所说的羟脯盐酸可以是顺式或反式构型；R1、R2和R3相同或不同，但其中至少必须有一个为L2；分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成单盐、双盐。分子中的羟基可以制成单酯或多酯的前药。本专利技术还提供式IIa所示的甘草酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中R1、R2和R3代表-OH或L3所示的基团 式L3中X代表O，NH；Y、Z为羰基或亚甲基，Y、Z相同或不同；L3’、L3”代表2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，L3’、L3”相同或不同；R1、R2和R3相同或不同，但其中至少必须有一个为L2；当R1、R2和R3中有至少一个为-OH时，分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成单盐、双盐。分子中哌嗪上的碱性N原子可与非毒性药学上可接受无机酸如盐酸、硫酸等或有机酸如甲磺酸、马来酸、苹果酸等成单盐或多盐。分子中的羟基可以制成单酯或多酯的前药。本专利技术还提供式IIb所示的甘草次酸的硝酸酯衍生物，其中R4为H，R3代表-X-L1’-ONO2，其中X代表O，NH；L1’代表碳原子数为2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基或碳原子数为3-6的环烷基。分子中的羟基可以制成酯的前药。本专利技术还提供式IIb所示的甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中R4为H，R3代表-OH或L2所示的基团 式L2中A为含羟基的氨基酸残基如丝氨酸残基，苏氨酸残基；这些氨基酸可以为D型或L型，也可以是消旋体；A还可以是3-羟脯氨酸残基或4-羟脯氨酸残基，所说的羟脯盐酸可以是顺式或反式构型。分子中的羧基可以与各种阳离子如钠离子、钾离子、氨离子、锌离子、镁离子等成盐。本专利技术还提供式IIb所示的甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性药学上可接受的盐，其中R4为H，R3代表-OH或L3所示的基团 式L3中X代表O，NH；Y、Z为羰基或亚甲基，Y、Z相同或不同；L3’、L3”代表碳原子数为2-6的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为3-6的环烷基本文档来自技高网...
【技术保护点】
由结构式Ⅰａ和Ⅰｂ所示的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐，以及它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组成，以及通过给于有效治疗量的甘草酸或甘草次酸的硝酸酯衍生物及其非毒性的药学上可接受的盐治疗肝炎和消化性溃疡等的方法。＊＊＊在式Ⅰａ中，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］代表－ＯＨ或－Ｘ－Ｌ－ＯＮＯ↓［２］（其中Ｘ代表Ｏ，ＮＨ；Ｌ代表碳原子数为２－６的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为３－６的环烷基，含羟基的氨基酸残基，Ｎ，Ｎ’二取代哌嗪）；Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相同或不同，但其中至少必须有一个为－Ｘ－Ｌ－ＯＮＯ↓［２］。式Ⅰａ分子中的羟基可以制成单酯或多酯的前药，碳１８位的氢可以是α异构体或β异构体。在式Ⅰｂ中，Ｒ↓［３］为ＯＨ或Ｘ－Ｌ－ＯＮＯ↓［２］（其中Ｘ代表Ｏ，ＮＨ；Ｌ代表碳原子数为２－６的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为３－６的环烷基，含羟基的氨基酸残基，Ｎ，Ｎ’二取代哌嗪）；碳１８位的氢可以是α异构体或β异构体；Ｒ↓［４］代表Ｈ，ＮＯ↓［２］或ＣＯ－Ｌ’－ＯＮＯ↓［２］（其中Ｌ’代表碳原子数为１－６的饱和或不饱和的烷基、取代烷基，碳原子数为３－６的环烷基，芳香烷基或取代的芳香烷基，Ｎ，Ｎ’二取代哌嗪）；Ｒ↓［３］或Ｒ↓［４］中必须至少有一个含有硝基氧基；碳１８位的氢可以是α异构体或β异构体。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：靳永增，仲荣德，靳雪峰，
申请(专利权)人：北京美倍他药物研究有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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