本发明专利技术涉及具有ＰＰＡＲα／β／γ三重激动剂活性的５α－雄甾烷－１７－酮－３β醇酯及其制备方法和用途，其结构式为：（见图）上述５α－雄甾烷－１７－酮－３β醇酯的制法：将取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与３β－羟基－５α－雄甾烷－１７－酮在溶剂吡啶中进行酯化反应，反应温度为－７℃～１０℃，反应时间为１５分钟～３０分钟，得到具有ＰＰＡＲα／β／γ三重激动剂活性的甾类化合物；取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与３β－羟基－５α－雄甾烷－１７－酮的用量比为１．２ｍｏｌ∶１ｍｏｌ～１．８ｍｏｌ∶１ｍｏｌ。本发明专利技术方法具有操作简单，产率较高，产品纯度高等特点。本发明专利技术制得的上述甾类化合物作为治疗２型糖尿病的药物用于临床。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及具有PPARα/β/γ三重激动剂活性的5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯及其制备方法和用途，属有机化学领域。
技术介绍
糖尿病已成为严重危害人类健康的第三大疾病，现有糖尿病药副作用大、临床疗效不理想，需研发新的糖尿病药物。占糖尿病发病率90％以上的2型糖尿病的主要病因是胰岛素抵抗，胰岛素增敏剂可以降低机体对胰岛素的拮抗性，使胰岛素发挥正常作用。分子药理学研究及安全有效性评价的结果表明过氧化物酶体增生体激活受体PPARs活性差是糖尿病的关键病因，PPARα/β/γ三重激动剂是理想的2型糖尿病治疗药。PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物(TZDs)已成为治疗糖尿病的药物，可以增强病人体内的胰岛素敏感性，但临床疗效总的来看并非理想，现有其它抗糖尿病药副作用也明显，需要进一步研究各种可能作为治疗糖尿病的新的化合物。尽管PPARγ激动剂在临床上对2型糖尿病效果明显，但人们发现PPARγ选择性激动剂会导致肥胖、水肿等不良副作用，而PPARα选择性激动剂能用于降血脂，恰好可减少该类副作用，因此PPARα/γ双重激动剂比PPARγ激动剂会有更好的安全有效性。PPARβ激动剂也能降低PPARγ激动剂产生的不良反应，如水肿等，同时，加入PPARβ激动剂后，由于允许(permissive action)作用，使用1/10～1/3原用量的PPARγ激动剂就可以达到相同的胰岛素增敏作用。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯及其制备方法和用途，所述方法操作简单，产率较高，产品纯度高，得到的5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯具有PPARα/β/γ三重激动剂活性。为实现上述目的本专利技术所采取的技术方案是5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯，其结构式为 式中R选自 本专利技术还提供了上述5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯的制备方法将取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与3β-5α-雄甾烷-17-酮在溶剂吡啶中进行酯化反应，反应温度为-7℃～10℃，反应时间为15分钟～30分钟，得到5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯；取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯与3β-5α-雄甾烷-17-酮的用量比为1.2mol∶1mol～1.8mol∶1mol。取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯由下法制得，取代苯氧乙酸或取代烟酸与过量的二氯亚砜回流反应2～2.5小时，得到取代苯氧乙酰氯或取代烟酰氯。本专利技术采用的方法，具有操作简单，产率较高，产品纯度高等特点。以上10种化合物，其结构经红外光谱，核磁共振氢谱、质谱和元素分析证实。本专利技术制得的具有PPARα/β/γ三重激动剂活性的5α-雄甾烷-17-酮-3β醇酯在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用。采用本专利技术所达到的有益效果本专利技术所得的化合物是首次合成的一种具有PPARα/β/γ三重受体激动剂活性的甾类衍生物，通过安全有效性评价可以发现具有PPARα/β/γ三重激动活性的先导化合物或者作为其他用途。本专利技术合成的含有3β-5α-雄甾烷-17-酮甾体结构的PPARα/β/γ三重激动剂，从某一角度讲恰好是模拟了肽类激动剂的原理，因此本专利技术的治疗糖尿病的甾体缀合物实际上是作用于PPARα/β/γ的肽模拟物，因而用于治疗2型糖尿病有较好的安全性和有效性。本专利技术根据允许原理、孪药原理、拼合原理，将甾体结构作为优良的药动团和药效团与苯氧乙酸、烟酸等基本结构拼合起来、优势互补，形成药代动力学性质优良，选择性更好、药效更强、副作用更少的PPARα/β/γ三重激动剂。苯氧乙酸、烟酸由于其亲脂性差，进入细胞核需要维持较高的细胞外浓度，从而造成药物的副作用，甾体结构改造后失去其不需要的雄性活性，而保留其优良的药代动力学性质和药效，把缀合的苯氧乙酸或烟酸药效团高效率地输送到靶标，从而可以减少药物的有效剂量，使药物的安全性大大提高。具体实施例方式以下结合具体的实施例对本专利技术的技术方案作进一步的说明实施例一3β--5α-雄甾烷-17-酮(1)的合成 取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-丙酸(11)(10.8g，0.05mol)后升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得粗品2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-丙酰氯(12)，在150℃下减压蒸馏得无色液体12(9.63g，收率77％)。取3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰盐浴中冷却至-7℃，然后滴加化合物12(3.5g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在-7℃以下。滴加完以后在-7～0℃下反应30分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(2×50ml)洗涤后浓缩至干得固体(5.60g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得1(3.6g，收率69％)，mp136～137℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1746(vC＝O)，1732(vC＝O)，1488(vC＝C)，1232(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.32(2H，d，J＝8.7，苯环氧间位氢)，6.80(2H，d，苯环氧邻位氢)，4.68(2H，s、m，O-CH2-C＝O)，4.68(1H，m，H-3α)，2.37(1H，dd，J16a，16b＝18.9，J16a，15＝8.4，16a)，1.98(1H，dd，J16b，15＝9.9，H-16b)，1.51(6H，s，2个边链CH3)0.78(3H，s，CH3-18)，0.77(3H，s，CH3-19)。FAB(m/z)486(M)+，509(M+Na)+。元素分析(C27H35IO4)实测值％(计算值％)，C71.38(71.51)，H8.36(8.07)，O13.01(13.14)。实施例二3β-苯氧乙酰氧基-5α-雄甾烷-17-酮(2)的合成 取二氯亚砜(22ml)于三颈瓶中，冰浴冷却至0℃，加入苯氧乙酸(14)(7.64g，0.05mol)后升温回流2.5h，先常压后减压挥去多余的二氯亚砜得粗品苯氧乙酰氯(15)(8.7g)，在140℃下减压蒸馏得无色液体15(7.5g，收率88％)。取3β-羟基-5α-雄甾烷-17-酮(13)(2.90g，10mmol)溶入吡啶(15ml)中、在冰盐浴中冷却至0℃，然后滴加化合物15(2.60g，15mmol)、在滴加过程中控制反应液的温度在0℃以下。滴加完以后在0～10℃下反应15分钟后，TLC检查发现反应完成，倾于冷水(50ml)中，放置过夜。第二天滤出沉淀，水洗得的粗品用乙酸乙酯(250ml)溶解，分别用饱和硫酸铜(8×50ml)、饱和氯化钠(5×50ml)、水(2×50ml)洗涤后浓缩至干得固体(4.10g)，再经过硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶2)并用石油醚/乙酸乙酯(8∶2)重结晶得2(2.78g，收率63％)，mp120～121℃。IR(KBr)vmax(cm-1)1758(vC＝O)，1736(vC＝O)，1601(vC＝C)，1210(vC-O)。1H-NMR(DMSO-d6)δ本文档来自技高网...
【技术保护点】
５α－雄甾烷－１７－酮－３β醇酯，其结构式为：＊＊＊式中Ｒ选自：＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李宗桃，曾晓波，贺贤然，廖清江，
申请(专利权)人：武汉大学，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]
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