3-0-(3＇,3＇-二甲基琥珀酰基)桦木酸的药用盐制造技术

披露了３－Ｏ－（３′，３′－二甲基琥珀酰基）桦木酸（ＤＳＢ）的盐。特别披露了ＤＳＢ的Ｎ－甲基－Ｄ－葡糖胺和碱金属盐形式的制备、药物评价和体内生物利用度。包括这些盐形式的药物组合物用于治疗ＨＩＶ和相关疾病的方法中。还提供了制备ＤＳＢ的盐和药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3＇－二甲基琥珀酰基)桦木酸的药用盐的制作方法本申请要求2004年3月17日提交的美国临时申请US60/553,554和2004年7月2日提交的美国临时申请US60/584,674的利益，将这两篇文献的全部内容完整地引入作为本文的参考。
技术介绍
专利
本专利技术涉及3-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)桦木酸，也称作″DSB″的新的盐形式。本专利技术还涉及使用包括DSB的盐形式的药物组合物治疗HIV和相关疾病的方法。本专利技术进一步涉及包括DSB的盐形式的药物组合物的剂型。相关领域人免疫缺陷病毒(HIV)是逆转录病毒亚科慢病毒属中的成员。HIV感染并且侵害免疫系统细胞；它破坏身体的免疫系统并且使患者易感机会致病菌感染和赘生物。免疫缺陷以进行性和不可逆形式出现，在几年内可达100％的高死亡率。HIV-1使T4淋巴细胞，即表达细胞表面分化抗原CD4的免疫系统细胞，也称作OKT4、T4和leu3发生营养和细胞病变。病毒嗜亲性是因病毒被膜糖蛋白gpl20与细胞表面CD4分子之间的相互作用所致(Dalgleish等Nature 312763-767，1984)。这些相互作用不仅介导HIV感染易感细胞，而且HIV-1使T4淋巴细胞，即表达细胞表面分化抗原CD4的免疫系统细胞，也称作OKT4、T4和leu3发生营养和细胞病变。病毒嗜亲性是因病毒被膜糖蛋白gpl20与细胞表面CD4分子之间的相互作用所致(Dalgleish等Nature 312763-767，1984)。这些相互作用不仅介导HIV感染易感细胞，而且还导致感染和未被感染的T细胞发生病毒诱导的融合。这种细胞融合导致在AIDS患者中形成巨大的多核合胞体、细胞死亡和CD4细胞进行性缺失。这些情况导致HIV-诱导的免疫抑制及其随后的后遗症、机会致病菌感染和赘生物。除CD4+T细胞外，宿主范围的HIV还包括单核吞噬细胞系细胞(Dalgleish等，上文)，包括血单核细胞、组织巨噬细胞、皮肤朗格汉斯细胞和淋巴结内的树突网状细胞。HIV还为亲神经的，能够感染中枢神经系统中的单核细胞和巨噬细胞，导致严重的神经系统损害。巨噬细胞/单核细胞为HIV主要贮器。它们可以与具有CD4-的T细胞发生相互作用并且与之融合，导致T细胞耗尽砌由此产生AIDS发病机制。在研发用于HIV-1疗法的药物的过程中已经取得了显著的进展。用于HIV的治疗剂包括，但不限于AZT、3TC、ddC、d4T、ddI、替诺福韦、阿巴卡韦、奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、那非那韦、洛匹那韦、安泼那韦和atazanavir中的至少一种或任意其它抗逆转录病毒药或抗体彼此的组合或与基于生物的治疗剂的组合，所述基于生物的治疗剂诸如有例如gp41-衍生的肽类enfuvirtide(Fuzeon；Timeris-Roche)或可溶性CD4、CD4的抗体和CD4或抗-CD4的缀合物，或本文其它部分中给出的。这些药物的组合特别有效并且可以将血浆中的病毒RNA水平降至不可检测到的水平并且延缓病毒耐受性的发生，从而使得患者的健康和寿命得到改善。尽管取得了这些进展，但是目前可利用的药物方案仍然存在问题。这些药物中的许多表现出严重的毒性、具有其它副作用(例如脂肪再分布)或需要降低依从性且由此限制功效的复杂给药方案。HIV的抗性株通常甚至在使用联合疗法的延长时间期限内出现。这些药物的高成本也是对其广泛应用，尤其是在研发国外应用的限制。对研发防止这些问题发生的另外的药物的研发仍然存在巨大的需求。理想的情况是，它们可以靶向病毒生命周期中的不同阶段，从而可以添加到联合疗法用的医疗设备中，并且表现出最低的毒性，具有较低的生产成本。已经从Syzigium claviflorum中分离了桦木酸和platanic acid并且测定它们具有抗-HIV活性。桦木酸和platanic acid在H9淋巴细胞中表现出对HIV-1复制的抑制活性，分别具有1.4μM和6.5uM的EC50值，并且治疗指数(T.I.)值分别为9.3和14。桦木酸氢化得到二氢桦木酸，它表现出稍高有效的抗-HIV活性，EC50值为0.9且T.I.值为14(Fujioka，T.，等，J.Nat.Prod.57243-247(1994))。带有某些取代的酰基，诸如3′，3′-二甲基戊二酰基和3′，3′-二甲基琥珀酰基的桦木酸的酯化产生具有增强活性的衍生物(Kashiwada，Y.，等，J.Med.chenm.391016-1017(1996))。为有效抗-HIV药的酰化的桦木酸和二氢桦木酸衍生物还描述在美国专利US5,679,828中。抗-HIV试验表明2-O-(3′，3′-二甲基琥珀酰基)-桦木酸和二氢桦木酸类似物均在急性感染的H9淋巴细胞中表现出极其有效的抗-HIV活性，EC50值分别低于1.7×10-5μM。这些化合物表现出分别大于970,000和大于400,000的惊人T.I.值。美国专利US 5,468,888中披露了羽扇烷类的28-酰氨基衍生物，将它们描述为具有用于HIV-感染细胞的细胞保护作用。许多三萜类，包括桦木酸具有几种已知的医药应用，包括作为抗癌药的应用。Anderson等在WO 95/04526中讨论了已经用于癌症疗法的三萜类的衍生物，包括它们对细胞以最佳速率生长所需的聚胺类的活性。已经发现这些三萜类中的某些可以干扰最佳细胞生长所需聚胺类的酶合成，并且由此抑制癌细胞生长，特别是通过抑制鸟氨酸脱羧酶抑制癌细胞生长。已经报导了桦木酸还具有抗炎活性，这可能是因它抑制白细胞三烯生物合成中涉及的酶，包括5-脂氧合酶的能力所致。Chan在英国专利GB1,425,601中披露了二氢桦木酸羧酸化衍生物可以包括在药物组合物中，但并未暗示有关这些化合物具有何种应用。日本专利申请JP 01 143,832中披露了桦木及其3，28-二酯类用于抗癌领域。美国专利US6,172,110B1中披露了具有如下通式的桦木脑和二氢桦木脑衍生物或其药物上可接受的盐，将该文献的全部内容引入本文作为参考桦木脑和二氢桦木脑衍生物 其中R1为C2-C20取代或未被取代的羧基酰基，R2为C2-C20取代或未被取代的羧基酰基；且R3为氢、卤素、氨基、可选取代的一-或二-烷氨基或--OR4，其中R4为氢、C1-4烷酰基、苯甲酰基或C2-C20取代或未被取代的羧基酰基；其中虚影线表示C20与C29之间可选的双键。美国专利US 6,172,110 B1中的衍生物通过在桦木脑和二氢桦木脑衍生物的C3-羟基或C28-羟基上引入C2-C20取代或未被取代的酰基以产生相应的3-O-酰基和/或28-O-酰基衍生物而形成。描述了这些化合物用于治疗具有逆转录病毒，特别是HIV感染的感染受试者，通过给予至少一种上述桦木脑衍生物可选地与一种或多种已知的抗-AIDS治疗剂或免疫兴奋剂的组合来进行美国专利US 60/413,451中披露了3，3-二甲基琥珀酰基桦木脑，并且将该文献引入本文作为参考。Zhu，Y-M.等，Bioorg.Chem Lett.113115-3118(2001)；Kashiwada Y.等，J.Nat.Prod.611090-1095(1998)；Kashiwada Y.等，J.Nat.本文档来自技高网...

【技术保护点】
３－Ｏ－（３′，３′－二甲基琥珀酰基）桦木酸Ｎ－甲基－Ｄ－葡糖胺盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MD鲍尔，DE马丁，
申请(专利权)人：帕纳克斯医药公司，
类型：发明
国别省市：US[]