D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾体制造技术

本发明专利技术涉及具有雄激素活性的通式Ⅰ的Ｄ－加碳－１７－氯－１６（１７）－烯甾体、其生产方法、含有所述化合物的药物组合物以及其在制备药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式I的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾体、它们的生产方法、包含这些化合物的药物组合物以及它们在制备具有雄激素活性的药物中的应用。
技术介绍
WO99/46279公开了抑制17β-羟基甾体脱氢酶的D-加碳-16-氯-17-氧代甾体化合物。DE19712488公开了在17a-碳处未取代的D-加碳甾三烯(D-homostratriene)的氨基磺酸盐。D-加碳-17a-氯-16(17)-烯甾体显示具有抗雄激素作用(EP 52799)。由DE2700267可知不含16(17)-双键的D-加碳-17a-取代-孕甾烷-及雄甾烷。这些化合物显示具有麻醉作用。现有技术中已知其他D-加碳-11β-芳基-17-氯-16(17)-烯甾体是强效抗促孕激素(DE4042005，Steroids，1994，59，176-80)。还已知17aβ-羟基-7α-甲基-D-加碳雌甾-4，16-二烯-3-酮具有雄激素性质及抗促性腺性质(Steroids，1990，55，59-64)。雄甾烷、19-失碳雄甾烷及13-乙基甾烷系列的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾体至今仍未知。
技术实现思路
因此本专利技术的目的在于制备具有雄激素活性的新型化合物。该目的通过通式I的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾体及其药物学可接受的盐得以实现 其中R1代表C1-6-烷基，R2代表羟基、C1-10-烷氧基、C1-15-酰氧基、C6-15-环烷基酰氧基、C7-15-芳基酰氧基、C7-15-芳基烷氧基或C7-15-烷基芳氧基，且R3代表氢原子、C1-10-烷基、C1-10-全氟代烷基，-(CH2)nCH2W基团，其中n＝0、1或2，并且W代表羟基、拟卤素的卤原子或C1-10-烷氧基，-(CH2)m-CH＝CH(CH2)p-R4基团，其中m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，且R4代表氢原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳基烷基、C7-15-烷基芳基、羟基、C1-10-烷氧基或C1-10-酰氧基，或者-(CH2)oC≡CR5基团，其中o＝0、1或2，且R5代表氢原子、卤原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳烷基、C7-15-烷基芳基或C1-10-酰氧基；或者R2代表氢原子、C1-10-烷基、C1-10-全氟代烷基，-(CH2)nCH2W基团，其中n＝0、1或2，并且W代表羟基、拟卤素的卤原子或C1-10-烷氧基、-(CH2)m-CH＝CH(CH2)p-R4基团，其中 m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，且R4代表氢原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳基烷基、C7-15-烷基芳基、羟基、C1-10-烷氧基或C1-10-酰氧基，或者-(CH2)oC≡CR5基团，其中o＝0、1或2且R5代表氢原子、卤原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳烷基、C7-15-烷基芳基或C1-10-酰氧基；且R3代表羟基、C1-10-烷氧基、C1-15-酰氧基、C6-15-环烷基酰氧基、C7-15-芳基酰氧基、C7-15-芳基烷氧基或C7-15-烷基芳氧基，或者R2和R3一起代表酮基、亚甲基或二氟亚甲基或者连同17a-C原子一起形成螺环氧乙烷或2，2-二甲基-1，3-二氧戊环，且STEROID代表下列通式A、B、C、D、E及F的局部甾环系统， 其中在A中，在1，2-位可形成另外的双键，而在B中，在9，10-位及11，12-位可形成一个或两个另外的双键，其中R6是氢原子、卤原子、羟基、甲基或三氟甲基，X和Z各自是氢原子或一起为氧原子或肟基，R7是氢原子、C1-6烷基或C1-6烯基，R8是氢原子、卤原子以及与R9一起形成双键，R9是氢原子、羟基、卤原子、甲基或乙基或与R8一起形成双键，R10是氢原子、甲基、氰基、羟基亚甲基或甲酰基，R11是氢原子、甲基或氰基，R10和R11，除上述的含义之外，一起代表双键或亚甲基桥，R12是氢原子或与R6一起形成双键，R13和R14一起代表双键、环氧乙烷环、环硫乙烷环、噁二唑环、异噁唑环或吡唑环，并且Y是氧或氮原子。在R6、R7、R8、R11、R12、R13及R14中的波状线代表这些取代基可以在α-或β-位。具体实施例方式本专利技术的化合物具有雄激素活性。C1-6-烷基是支链或非支链烷基，其包括如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基或2，3-二甲基丁基。术语卤原子代表氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。R1优选是甲基或乙基，其中特别优选为甲基。R2优选是羟基或酯化的羟基，特别是甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、氧基、苯基丙酰氧基、异丁酰氧基或十一酰氧基。R3优选是氢原子、甲基、乙基、乙炔基、羟甲基、氯甲基、溴甲基、氰甲基、叠氮甲基、硫氰甲基(rhodanomethyl)或甲氧基甲基。对于上述的R2和R3的取代基还优选为R2和R3的取代基互换，因此上述变量为特别优选。R6优选是氢原子、F原子、Cl原子、Br原子、羟基、甲基或三氟甲基，X和Z优选一起代表氧原子，R7优选是氢原子或甲基，R8优选是氢原子或氟原子，R9优选是氢原子、羟基、甲基、氟原子或氯原子，R10优选是氢原子、甲基、甲酰基或氰基，R11优选是氢原子或甲基，R12优选是氢原子、羟甲基或甲酰基，R13和R14优选一起代表环硫乙烷环、噁二唑环、异噁唑环或吡唑环，且Y优选是氧原子。如果STEROID代表局部通式A的甾环系统，那么R1优选是甲基，R6优选是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或羟基，R7优选是甲基，R8优选是氟原子和/或R9优选是羟基。如果STEROID代表局部通式B的甾环系统，那么R1优选是甲基，R6优选是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或羟基，R7优选是甲基和/或 R9优选是羟基。如果STEROID代表局部通式C的环系统，那么R6优选是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或羟基，R7优选是甲基，R9优选是羟基和/或R12优选是羟甲基或甲酰基。如果STEROID代表局部通式D的环系统，那么R1是甲基，R6是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或羟基，R7是甲基，和/或Y是氧原子。如果STEROID代表局部通式E的环系统，那么R1优选是甲基和/或R9优选是羟基。特别优选的化合物列举如下1)17-氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(1)，2)17-氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(2)，3)4，17-二氯-17aβ-羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，4)17-氯-4，17aβ-二羟基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，5)17-氯-4，17aβ-二羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(4)，6)4，17-二氯-17aβ-羟基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，(3)，7)17-氯-17aβ-羟基-4-溴-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，8)17-氯-17aβ-羟基-4-氟-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，9)17-氯-17aβ-羟基-4-三氟甲基-17a-加本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的Ｄ－加碳－１７－氯－１６（１７）－烯甾体化合物及其药物学可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ），其中：Ｒ↑［１］代表Ｃ↓［１－６］－烷基，Ｒ↑［２］代表羟基、Ｃ↓［１－１０］－烷氧基、Ｃ↓［１－１５］－酰氧基、Ｃ↓［６－１５］－环烷基酰氧基、Ｃ↓［７－１５］－芳基酰氧基、Ｃ↓［７－１５］－芳基烷氧基或Ｃ↓［７－１５］－烷基芳氧基，且Ｒ↑［３］代表氢原子、Ｃ↓［１－１０］－烷基、Ｃ↓［１－１０］－全氟代烷基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ↓［２］Ｗ基团，其中ｎ＝０、１或２，并且Ｗ代表羟基、拟卤素的卤原子或Ｃ↓［１－１０］－烷氧基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｒ↑［４］基团，其中ｍ＝０、１、２或３，ｐ＝０、１或２，且Ｒ↑［４］代表氢原子、Ｃ↓［１－１０］－烷基、Ｃ↓［６－１５］－芳基、Ｃ↓［７－１５］－芳基烷基、Ｃ↓［７－１５］－烷基芳基、羟基、Ｃ↓［１－１０］－烷氧基或Ｃ↓［１－１０］－酰氧基，或者－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］Ｃ≡ＣＲ↑［５］基团，其中ｏ＝０、１或２，且Ｒ↑［５］代表氢原子、卤原子、Ｃ↓［１－１０］－烷基、Ｃ↓［６－１５］－芳基、Ｃ↓［７－１５］－芳烷基、Ｃ↓［７－１５］－烷基芳基或Ｃ↓［１－１０］－酰氧基；或者Ｒ↑［２］代表氢原子、Ｃ↓［１－１０］－烷基、Ｃ↓［１－１０］－全氟代烷基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＨ↓［２］Ｗ基团，其中ｎ＝０、１或２，并且Ｗ代表羟基、拟卤素的卤原子或Ｃ↓［１－１０］－烷氧基，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｒ↑［４］基团，其中ｍ＝０、１、２或３，ｐ＝０、１或２，且Ｒ↓［４］代表氢原子、Ｃ↓［１－１０］－烷基、Ｃ↓［６－１５］－芳基、Ｃ↓［７－１５］－芳基烷基、Ｃ↓［７－１５］－烷基芳基、羟基、Ｃ↓［１－１０］－烷氧基或Ｃ↓［１－１０］－酰氧基，或者－（ＣＨ↓［２］）↓［ｏ］Ｃ≡ＣＲ↑［５］基团，其中ｏ＝０、１或２且Ｒ↑［５］代表氢原子、卤原子、Ｃ↓［１－１０］－烷基、Ｃ↓［６－１５］－芳基、Ｃ↓［７－１５］－芳烷基、Ｃ↓［７－１５］－烷基芳基或Ｃ↓［１－１０］－酰氧基；且Ｒ↑［３］代表羟基、Ｃ↓［１－１０］－烷氧基、Ｃ↓［１－１５］－酰氧基、Ｃ↓［６－１５］－环烷基酰氧基、Ｃ↓［７－１５］－芳基酰氧基、Ｃ↓［７－１５］－芳基烷氧基或Ｃ↓［７－１５］－烷基芳氧基，或者Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］一起代表酮基、亚甲...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯文林，拉尔夫维尔瓦，京特考夫曼，
申请(专利权)人：舍林股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]