本发明专利技术公开了一种南蛇藤素葡甲胺盐化合物及其制备方法。本发明专利技术揭示的是一种酸根和碱根按摩尔比１∶１通过离子键化合，具有确定结构的葡甲胺盐的化合物，该化合物是采用一种选择性地只有南蛇藤素分子中羧基参与成盐的特殊方法制得的，其制备方法不使用有毒的有机溶剂，所用低毒或无毒溶剂均可回收利用，也不使用其他对环境不友好的试剂。本发明专利技术公开的南蛇藤素葡甲胺盐化合物可制成药学上的各种剂型，包括注射剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂和溶液剂，特别是用于制造注射用粉针剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
南蛇藤素(Celastrol)，又名雷公藤红素，是存在于卫矛科植物雷公藤、南蛇藤等中的抗癌活性成分。文献1Pristimerin.Spectroscopic properties ofthe dienone-phenol-type rearrangement products and other derivatives中提到，早于1960年，即已发现该类化合物具有抗肿瘤活性，最近的文献2Celastrol，a Triterpene Extracted from the Chinese Thunder of God Vine Is aPotent Proteasome Inhibitor and Suppresses Human Prostate Cancer Growthin Nude Mice证实南蛇藤素通过抑制蛋白酶体活性进而诱发癌细胞凋亡，是有效的蛋白酶体抑制剂，南蛇藤素显著抑制了裸鼠身上前列腺癌的增生。因此，在癌症的预防和治疗方面，南蛇藤素是具有巨大开发潜力的天然蛋白酶体抑制剂。 文献1的研究表明南蛇藤素分子结构中的α-羟基甲基醌结构对酸很敏感，经酸处理可发生包括开环、重排等多种变化，提示经口服给药时，酸性的胃酸会破坏部分南蛇藤素，致使药效降低。因此注射给药是一个合适的方法，正如文献2的腹腔注射用药方法，验证了南蛇藤素的抗肿瘤功效，同时未见明显的毒副作用。南蛇藤素的分子结构属于三萜类，为脂溶性成分，在水中不能溶解，难以制备以水为溶剂的注射剂。文献2采用以下的组合作为溶剂10％二甲基亚砜，70％Cremophor和乙醇3∶1的混合物，20％磷酸盐缓冲液。该溶剂不能用于人体，仅能用于动物研究之中。制备水溶性的盐是一种增加有机酸在水中溶解度的常规方法，但是南蛇藤素结构中的羰基α位的羟基，正如文献1的研究结果表明，处于共轭体系中，如同酚羟基一样具有弱酸性，易氧化，接触酸碱都会产生复杂的重排反应。也就是普通的酸碱中和反应无法制得南蛇藤素的盐。目前尚未有成功制得南蛇藤素任何相关盐的报道。通常以有机碱如精氨酸、赖氨酸、葡甲胺用于成盐，可获得较好的水溶性。比如大量关于水飞蓟素成盐后增加了水溶性的文献报道。利用飞蓟宾分子中的酚羟基具有一定的酸性，与葡甲胺反应制成的盐最终进入临床实用。这样的反应方法对于南蛇藤素来说正是要避免的。另外还有一些方法是在制剂制备过程中加入上述有机胺作为增溶剂，制成以水为溶剂的注射液或粉针剂，这样的方法对于南蛇藤素也是不合适的，因为过量的碱存在将影响制剂的稳定性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供具有确切分子结构，良好稳定性和水溶性的南蛇藤素葡甲胺盐化合物，该南蛇藤素葡甲胺盐化合物用于制造粉针剂。本专利技术的另一目的是提供该南蛇藤素葡甲胺盐化合物的制备方法。本专利技术揭示的是一种酸根和碱根按摩尔比1∶1通过离子键化合，具有确定结构的葡甲胺盐的化合物。该化合物是采用一种选择性地只有南蛇藤素分子中羧基参与成盐的特殊方法制得的。本专利技术提供的南蛇藤素葡甲胺盐化合物具有如下结构(I) 本专利技术也涉及上述化合物(I)在药学上的剂型，包括片剂，胶囊剂，颗粒剂和溶液剂，特别是用于制造注射用粉针剂。本专利技术提供的化合物(I)的制备方法，包括以下步骤a)先将南蛇藤素溶解于无水乙醇或异丙醇中，维持温度在15～35℃，搅拌下逐渐加入葡甲胺固体，搅拌反应至葡甲胺全部溶解，并继续搅拌2～3小时，反应液于30～40℃下减压蒸去溶剂，得粗品；b)粗品中加入乙酸乙酯或丙酮洗涤除去少量过量的南蛇藤素，过滤，固体用乙酸乙酯或丙酮洗涤1～2次，减压干燥，得化合物(I)。上述制备方法中南蛇藤素与葡甲胺投料量按摩尔比为1～1.1∶1，优选1.05∶1；葡甲胺以固体粉末加入反应液中。上述制备方法特点之一利用葡甲胺在无水乙醇或异丙醇中的微溶性质，在温和的条件下，以固体加入反应体系中，溶解部分的碱基始终与过量的酸基进行反应，避免了过量碱基接触南蛇藤素。这就实现了选择性地与南蛇藤素羧基反应，而不会影响共轭体系上的羟基，最终获得了化合物(I)，保持与构效相关的基团的稳定性。上述制备方法特点之二获得的产品是蓬松的无定形粉末，在制备注射剂时能够快速溶解在冷水中，制成冷冻干燥的原液，避免加热等操作对稳定性的不良影响。本专利技术揭示的化合物(I)的水溶性较好，室温下，在去离子水和生理盐水中的溶解度大于50mg/ml。其水溶液也具有合适的稳定性，比如10mg/ml浓度溶液，25℃放置4小时，HPLC检测峰面积是稳定的。化合物(1)水溶液在浓度小于等于0.5mg/ml时，溶液的pH值小于等于8.65，符合人用注射液要求pH值不超过9的一般要求，这样在常用滴注体积100～500ml情况下，一次可以滴注50～250mg化合物(I)，这个剂量已经超过按文献2记载动物的有效浓度换算的人用有效剂量。即使是10mg/ml的浓度，溶液pH值也不超过9.46，动物可以耐受。这些性质使得化合物(I)可以采用冷冻干燥法或溶媒结晶法制造粉针剂，临用前加注射用水或生理盐水注射液或葡萄糖注射液溶解后静脉滴注。这样就达到直接加工成注射剂的目的，可提高生物利用度，提高药效，实现了临床抗肿瘤的应用。粉针剂的每个单位制剂含化合物(I)1～250mg。本专利技术的有益效果本方明所提供的化合物(I)及其制备方法不使用有毒的有机溶剂，所用低毒或无毒溶剂均可回收利用，也不使用其他对环境不友好的试剂。该化合物可制成药学上的各种剂型，包括注射剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂和溶液剂，特别是用于制造注射用粉针剂。具体实施例方式实施例1化合物(I)的制备取99.2mg南蛇藤素用4ml无水乙醇溶解后，向其中加入葡甲胺41.0mg，室温21℃搅拌2.5小时，葡甲胺全部溶解，再继续搅拌2小时，40℃下减压浓缩至干，将固体压碎，研细，加入丙酮3ml，搅拌数分钟，抽滤，固体用丙酮洗涤两次，得红棕色粉末，40℃减压干燥，得产品化合物(I)98.2mg。收得率70.1％。分析结果1HNMR(DMSO-d6，300M)，δ7.080(2H，d，J＝7.1Hz，H-6)，6.392(1H，s，H-1)，6.356(1H，d，J＝7.1Hz，H-7)，3.3～3.7(6H，多重峰，葡甲胺上与氧相连的CH和CH2)，2.620(2H，d，J＝4.4，-CH2-N)，2.293(3H，s，CH3-N)，2.087(3H，s，CH3-23)，1.382(3H，s，CH3-25)，1.222(3H，s，CH3-26)，1.080(3H，s，CH3-30)，1.063(3H，s，CH3-28)，0.644(3H，s，CH3-27)。葡甲胺与酸成盐，氮原子上会带正电荷，对相连的CH2和CH3中氢原子的去屏蔽作用将增强，相应的氢谱信号会向低场移动。在南蛇藤素葡甲胺盐的氢谱中，与N相连的CH2和CH3信号和葡甲胺氢谱中的相比，分别向低场位移了0.074和0.034ppm，表明葡甲胺确实与南蛇藤素成盐，不是简单的增溶作用。葡甲胺的氢谱1HNMR(DMSO-d6，300M)，δ4.680，4.429，4.278(each1H，brs，OH)，3.30～3.70(多重峰，与氧相连的CH和CH2)，2.546(2H，d，J＝4本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种结构式如下的水溶性南蛇藤素葡甲胺盐化合物＊＊＊（Ⅰ）。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：曾佳烽，潘俊芳，李宝莹，朱勤，
申请(专利权)人：上海华拓医药科技发展股份有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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