本发明专利技术公开了一种甾体药物依普利酮新的合成方法，以氢化可的松的副产物表皮质醇为原料，氧化将１７位侧链氧化为酮，３位保护引入５，６双键，然后通过氰化引入７位酯基，１１位羟基消除引入９，１１双键，１７位酮基经过环氧、缩合、脱羧，最后９，１１双键环氧化生成依普利酮。本发明专利技术方法原料来源便宜易得，工艺操作易控制，收率高，成本低，适合工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学
，具体涉及合成甾体抗高血压药物依普 利酮的方法。依普利酮化学名为4-烯-9a,lla-环氧7a-甲氧甲酰基-3 -酮-雄甾-21,17-羧酸内酯，结构式如下依普利酮是选择性醛固酮受体阻滞剂(Aldosterone antagonist),具有对 醛固酮受体选择性强、降压效果好、作用持久等优点，并可逆转或减轻醛 固酮对心血管的许多不利影响。目前依普利酮的制剂有由辉瑞/法玛西亚公 司开发的依普利酮片，商品名Inspra，此品对雄激素和孕酮受体的亲和力比 螺内酯低，对睾丸功能、排卵或靶器官重量没有明显的作用，可减少男性 乳腺发育等不良反应的发生。目前依普利酮的合成路线主要是US5981744报道的以下三条路线
技术介绍
反应式(2)o<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>反应式(3)上述合成路线均以坎利酮为起始原料，坎利酮的市售价格比较贵。而 且上述合成的方法都是先引入17位的内酯环，内酯环在酸性及碱性的反应 条件下，都不稳定，容易造成反应收率较低，工艺操作不易控制。氢化可的松是重要的皮质激素药物，国内有多家企业生产，年产量约 40~50吨，其半合成的发酵反应过程中会有20%左右的副产物——表皮质 醇(表氢化可的松)产生。本专利技术提供的，就是以这 廉价易得的表皮质醇为起始原料的。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于克服上述不足之处提供一种更合理的 。本专利技术所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现 一种，是以表皮质醇为原料，通过氧化将17位侧链氧化为酮，3位保护引入5,6双键，然后通过氰化引入7-位酯基，11位羟基消除，引入9,11双键，17位酮基经过环氧、縮合、脱羧，最后9,11 双键环氧化生成依普利酮。 具体反应式如下XI XII式中Ri、 R3为CrCs的垸基；R2为酰基。在本专利技术方法中，Ri、 R3或/和优选为乙基；R2优选为甲磺酰基。对于上述合成路线，其具体步骤为(a) 以表皮质醇为原料，将17位侧链氧化为酮得到式II化合物；(b) 3位醚化保护得到式III化合物；(c) 脱氢引入5，6双键得到式IV化合物；(d) 氰化、酸解得到式VI化合物；(e) 酯化、脱氰基得到式vn化合物；(f) ll位羟基甲磺酸酯化得到式環化合物；(g) 11位甲磺酸酯离去引入9,11双键得到式IX化合物；(h) 17位酮基环氧化得到式X化合物；(i) 与丙二酸二乙酯进行开环縮合得到式XI化合物；(j)脱羧得到式xn化合物；(k) 9,11双键环氧化得到依普利酮(I )。 本专利技术方法的上述步骤中，其中关键步骤为步骤h、 i、 j，下面对步骤h、 i、 j具体描述如下-步骤h:将式IX化合物与溴代三甲基硫醚反应，在其17位引入环氧基，得到式X的化合物具体是在DMSO和THF的混合溶剂中，加入有机强碱 并加热至50 7(TC搅拌30分钟后，冷却至-10 (TC，快速加入溴代三甲基硫 醚后加入式IX化合物，保温反应1 5小时后水析、过滤、烘干即得式X化 合物。式IX化合物与溴化三甲基硫醚、有机强碱的摩尔比为1 : 1~3 : 1~2，优 选1 : 1.6-1.8 : 1.5 1.6。反应温度优选-5 (TC，保温反应时间优选1 2小时。所说的有机强碱优选叔丁醇钾。步骤i:将式X化合物与丙二酸二酯进行开环縮合，得到式XI化合物具 体是在乙醇钠的乙醇溶液中，先加入丙二酸二酯，形成碳负离子后加入式 X化合物，回流反应2~6小时后降至室温，水析、过滤、室温烘干即得式 XI化合物。式X化合物与丙二酸二酯、乙醇钠的摩尔比为i : 2 4 : 2~3，优选i :3 3.5:2.5~3。回流反应温度优选75 8(TC，回流反应时间优选3 4小时。 所说的丙二酸二酯优选丙二酸二乙酯。步骤j:将式XI化合物进行脱羧反应得到式XH化合物具体是将式XI化合 物溶于DMF中，加入水，加热回流3 6小时后冷却至7(TC左右，水洗、 过滤、干燥即得式XQ化合物。反应温度优选95 10(TC，反应时间优选3 4小时。本专利技术的方法原料来源便宜易得，工艺操作易控制，收率高，成本低， 有较大的工业化生产价值。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的说明。实施例14-烯-lla-羟基-3，17-二酮-雄甾(II)氩气保护下将10.0g表皮质醇加入400ml乙酸乙酯中，加入40.0g 二氧 化锰，加热回流3小时。趁热过滤。滤饼用30ml乙酸乙酯洗涤后，再加入 60ml乙酸乙酯并搅拌回流30分钟。重复一次。将得到的滤液合并后减压 浓縮至干，得到淡黄色粗品6.4克。粗品加入10ml甲醇回流半小时，冷冻析晶。过滤，烘干得5.og产品(n)。实施例23-乙氧基-3，5(6)-二烯—11 a-羟基-17-酮-雄甾(III)氩气保护下，将10.0g式II化合物溶于350ml二氧六环中，然后依次加入34ml原甲酸三乙酯、0.6g对甲苯磺酸和10ml无水乙醇。反应升温至40 °C ， 保温反应1.5小时。TLC (环己烷乙酸乙酯=3 : 1)跟踪至反应完全，快 速加入140ml饱和NaHC03溶液终止反应，反应液到入1L水中，加入300ml 二氯甲烷搅拌静置分层。分出的水相用二氯甲烷(50x3)萃取至无产物。 合并有机层，有机层用饱和NaCl洗至中性，无水Na2S04干燥。过滤，滤 液浓縮至干得黄色固体。粗品用甲醇重结晶精制得醚化物9.0g。实施例34，6-二烯-lla-羟基-3,17-二酮-雄甾(IV)将10.0g式III化合物溶解于70ml丙酮中，搅拌，升温至30-35°C。固 体全部溶解后加入25ml水，析出固体，降温至25-3(TC，通氩气保护反应 体系，避光下加入8.0g四氯苯醌，保温反应约1.5小时结束。反应结束后 倾入用210mll0c/。的NaOH溶液中，搅拌0.5小时。过滤。滤饼用二氯甲垸 50ml洗涤。合并滤液，用二氯甲烷萃取(50mlx4)。 二氯甲垸层先后用饱 和Na2S203水溶液和水洗。无水Na2S04干燥。过滤。滤液浓縮至干得黄色 粗品。粗品用异丙醚精制，得到式IV化合物8.0g。实施例4邻-氰基-lla-羟基3，17，20-三酮-雄甾-4a，7a,20-环戊酮(VI)将10.0g式IV化合物加入到20ml DMF中，搅拌溶解后，加入3.0g氯化 锂并继续搅拌20分钟。加入7ml丙酮氰醇和3ml 25%四甲基氢氧化铵水溶 液，体系升温至85°C ，保温一个小时后加入另外2ml 25%四甲基氢氧化铵 水溶液，继续保温反应2小时，TLC (环己垸丙酮=1 : 1)检测原料点及 中间体点基本反应完全，滴加入100ml2N盐酸，加入后有大量黄色固体析出。升温至回流，反应3小时，TLC检测中间体(烯胺，V)基本反应完全。 降温至70。C，并通入氩气以带去其中的氰化氢气体，尾气用次氯酸钠溶液 吸收。混合物冷至0'C并保温搅拌30分钟。过滤，滤饼用冰水洗至中性。 6(TC真空千燥12小时得本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种合成依普利酮的方法，其特征在于，包括如下步骤：（ａ）以表皮质醇为原料，将１７位侧链氧化为酮得到式Ⅱ化合物；（ｂ）３位醚化保护得到式Ⅲ化合物；（ｃ）脱氢引入５，６双键得到式Ⅳ化合物；（ｄ）氰化、酸解得到式Ⅵ化合物；（ｅ）酯化、脱氰基得到式Ⅶ化合物；（ｆ）１１位羟基甲磺酸酯化得到式Ⅷ化合物；（ｇ）１１位甲磺酸酯离去引入９，１１双键得到式Ⅸ化合物；（ｈ）１７位酮基环氧化得到式Ⅹ化合物；（ｉ）与丙二酸二乙酯进行开环缩合得到式Ⅺ化合物；（ｊ）脱羧得到式Ⅻ化合物；（ｋ）９，１１双键环氧化得到依普利酮（Ⅰ）；具体反应式如下：＊＊＊ 式中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［３］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的烷基；Ｒ↓［２］为酰基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李金亮，赵楠，
申请(专利权)人：上海迪赛诺医药发展有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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