制备1-氯-3,5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷衍生物的方法技术

本发明专利技术叙述制备通式（Ⅰ）的１－氯－３，５－二－Ｏ－酰基－２－脱氧－Ｌ－呋喃核糖苷衍生物的方法，在制备具有抗病毒活性的Ｌ系列的核苷酸的方法中可用作前体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,5－二－o－酰基－2－脱氧－l－呋喃核糖苷衍生物的方法
本专利技术涉及以下称为通式(I)的1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷衍生物的一种工业制备方法，用作制备具有抗病毒活性的L系列的核苷的前体。
技术介绍
L系列核苷，由于与其相应的D系列比较具更高的生物活性和更低的毒性而总被更多地用作抗病毒剂，因而成为重要性不断提高的产品。所以，作为所述L系列核苷的前体的衍生物1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷也是很重要的产品。在迄今为止的文献中，描述从2-脱氧-L-核糖制备1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷衍生物的方法，特别是1-氯-3，5-二-O-对甲苯甲酰基-2-脱氧-L-呋哺核糖苷的方法，可以参见W.Zhang等Nucleosides and Nucleotides 1999，18，2357-2365。此制备方法包括第一步从2-脱氧-L-核糖开始将其与氯化氢甲醇溶液在室温下反应一小时然后用吡啶中和，所得产物在硅胶柱上色谱纯化以制备1-O-甲基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷。下一步将1-O-甲基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷与作为酰化试剂的对甲苯甲酰氯在同时作为溶剂和碱的吡啶中反应，所得产物在硅胶柱上色谱纯化以制备1-O-甲基-3，5-二-O-对甲苯甲酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷。最后，W.Zhang等描述的最后一步是用乙醚作反应溶剂鼓泡氯化氢，在此反应环境下产物直接沉淀。因此，W.Zhang等描述的合成方法有各种的缺点且无法扩大规模。此方法的主要缺点是大量使用有毒溶剂如吡啶；在此方法的最后一步使用的乙醚是高可燃性溶剂；以及在此方法的前两步必须使用在硅胶柱上色谱纯化。最后，此方法使用昂贵产品的2-脱氧-L-核糖作为起始原料，而它又是经过各种全都有缺点并且由于需要昂贵的试剂和/或大规模操作危险产物而难以工业化的已知方法来制备的。因此，综上所述，深切感觉需要一种可以扩大规模的，经济上有利的，没有上述的已知方法的缺点的制备上述呋喃核糖核苷衍生物的可用的方法。
技术实现思路
现在本申请人发现一种以高产率，高纯度，避免使用危险溶剂并可用于工业规模生产的制备在下文中报道为通式(I)的1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷衍生物的方法。因此，本专利技术的主题为一种用于制备分子式(I)的1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷衍生物的方法， 其中R是酰基R’CO，其中R’选自以下基团C1-C6烷基，C7-C13芳基，可能被一个或多个取代基取代；所述方法包含以下步骤i)使式(II)的2-脱氧-D-半乳糖在作为催化剂的酸的存在下与甲醇反应得到式(III)的1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃半乳糖苷 ii)将从步骤i)得到的式(III)的1-O-甲基-2-脱氧-D-呋喃半乳糖苷用偏高碘酸钠进行氧化得到相应的式(IV)的醛 iii)将从步骤ii)得到的式(IV)的醛用硼氢化钠还原得到式(V)的1-O-甲基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷 iv)将从步骤iii)得到的式(V)的1-O-甲基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷在叔胺碱的存在下在非质子溶剂中用分子式为R’COCl的酰氯进行酰基化，得到相应的式(VI)的1-O-甲基-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷 其中R’和R如上文定义；v)将从步骤iv)得到的式(VI)的1-O-甲基-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷用气态氯化氢在低于20℃的温度下进行氯化得到式(I)的1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷 其中R如上文定义。本专利技术的特性和优点将在下文中详细描述。本专利技术的详细描述根据本专利技术，“C1-C6烷基”为例如甲基，乙基和丙基，而“C7-C13芳基”以苯甲酰基为例。上述基团可能具有一个或多个取代基，选自例如卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和硝基。根据本专利技术，R’优选苯甲酰基，可能被选自对-氯或对-甲基的基团取代。本申请人所研发的方法能够可以通过简单的方法制备1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷衍生物(I)，具有经济优势且易于规模化。而且，此方法可避免使用2-脱氧-L-核糖为起始原料并克服了上述的已知方法的缺点。本方法的步骤i)优选的，用量范围为每千克2-脱氧-D-半乳糖与2-20升的无水甲醇进行反应，而且，用作酸催化剂的优选产物的酸为通过水解酰氯，如乙酰氯，所得到的酸，其加入量为催化量，如用量范围在0.01-0.2升酰氯/千克2-脱氧-D-半乳糖。本方法的步骤i)优选在控制下进行，以使反应的内温保持低于3℃，这样可将吡喃糖苷衍生物的形成控制在10摩尔％以下。在步骤ii)中用于氧化的偏高碘酸钠的量控制在相对于被氧化的式(III)的化合物的1-1.5摩尔内；加入NaIO4后形成的强放热可通过例如外部冷却或在反应混合物中直接加冰来控制，从而使反应的内温低于10℃。这样，任何浪费原料的支系反应可被避免。本方法的步骤iii)优选在水中进行，使用相对于被还原的底物(IV)的量的1/3到1摩尔之间的硼氢化钠来进行，反应的内温保持低于15℃。在反应结束时，在进行下一步骤前，从浓缩所得的浆液中除去盐；此浆液被加热并悬浮于丙酮中，然后沉淀的盐被过滤，或者这些盐可以用离子交换树脂通过已知的工序除去。本方法的步骤iv)中的酰化反应按照所需产物通过与具有R’COCl的分子式(其中R’CO是R)的适当的酰氯反应来完成在式(V)的1-O-甲基-2-脱氧-L-呋哺核糖苷的3位和5位的酰化反应。优选使用相对于被酰化的式(V)的底物的量的2-5摩尔之间的酰氯。此反应优选在叔胺碱(优选三乙胺)存在下在非质子溶剂如丙酮，乙腈，甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃或二甲基甲酰胺进行。反应优选溶剂为甲苯。根据本专利技术的具体实施例，步骤iv)的酰化反应的温度范围在0℃到所用溶剂的沸点之间。1-O-甲基-3，5-二-氧-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖核苷(VI)的氯化反应一般使用如下溶剂，在该溶剂中最终产物能直接结晶，此溶剂选自甲苯，二甲苯，异丙醚，乙醚，氯苯和三氯乙烷，优选甲苯。本方法的步骤v)中的气态氯化氢优选在乙酰氯存在下直接吹入反应混合物，乙酰氯用于将作为反应副产物的甲醇转化为乙酸甲脂从而将其消除。在吹入气态氯化氢时反应混合物的温度必须保持低于20℃，优选低于15℃。所得到的固体必须在优选低于40℃的温度下真空干燥以避免其降解。本专利技术也提供了用根据以前的工艺所提供的步骤从1-O-甲基-2-脱氧-L-呋哺核糖苷(V)开始制备1-氯-3，5-二-O-酰基-2-脱氧-L-呋喃核糖苷衍生物(I)的方法，该方法分为两个步骤iv’)和v’)，对这两个步骤而言，上述相关的步骤iv)和v)中的考虑都分别有效。以下的实施例是说明性的而不限制本专利技术的目的。实施例11-甲基-2-脱氧-D-呋喃半乳糖苷的合成100克(0.6摩尔)2-脱氧-D-半乳糖悬浮于600毫升无水甲醇中。悬浮液冷却至内温0℃，之后4.5毫升(0.06摩尔)乙酰氯被缓慢加入以控制放热并使内温低于3℃。加完后1小时，得到溶液。反应混合物在内温0-2℃下保持搅拌2小时30分钟(从加完乙酰氯开始计算)。然后反应混合物用25％的甲醇钠甲醇溶液14.3毫升(本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备式（Ⅰ）的１－氯－３，５－二－Ｏ－酰基－脱氧－Ｌ－呋喃核糖苷衍生物的方法＊＊＊（Ⅰ）式中Ｒ是酰基Ｒ’ＣＯ，其中Ｒ’选自：Ｃ１－Ｃ６烷基，Ｃ７－Ｃ１３芳基，可能被一个或多个取代基取代；所述方法包含下列步骤： ｉ）式（Ⅱ）的２－脱氧－Ｄ－半乳糖在作为催化剂的酸的存在下与甲醇反应得到式（Ⅲ）的１－Ｏ－甲基－２－脱氧－Ｄ－呋喃半乳糖苷：＊＊＊ｉｉ）将从步骤ｉ）得到的式（Ⅲ）的１－Ｏ－甲基－２－脱氧－Ｄ－呋喃半乳糖苷用偏高碘酸钠 进行氧化得到相应的式（Ⅳ）的醛：＊＊＊ｉｉｉ）将从步骤ｉｉ）得到的式（Ⅳ）的醛用硼氢化钠还原得到式（Ⅴ）的１－Ｏ－甲基－２－脱氧－Ｌ－呋喃核糖苷：＊＊＊ｉｖ）将从步骤ｉｉｉ）得到的式（Ⅴ）的１－Ｏ－甲基－２－ 脱氧－Ｌ－呋喃核糖苷在叔胺碱的存在下在非质子溶剂中用分子式为Ｒ’ＣＯＣｌ的酰氯进行酰基化得到相应的式（Ⅵ）的１－Ｏ－甲基－３，５－二－Ｏ－酰基－２－脱氧－Ｌ－呋喃核糖苷：＊＊＊其中Ｒ’和Ｒ如上文定义；ｖ）将从步骤ｉｖ ）得到的式（Ⅵ）的１－Ｏ－甲基－３，５－二－Ｏ－酰基－２－脱氧－Ｌ－呋喃核糖苷用气态氯化氢在低于２０℃下进行氯化得到式（Ⅰ）的１－氯－３，５－二－Ｏ－酰基－２－脱氧－Ｌ－呋喃核糖苷：＊＊＊其中Ｒ如上文定义。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：基安卡尔洛塔莫拉尼，德博拉巴塔路斯，利亚纳萨尔斯尼，西尔维亚热帕西尼，
申请(专利权)人：意纳科有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]