2-叠氮-1，6-D-内醚糖的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种２－叠氮－１，６－Ｄ－内醚糖的制备方法，是通过以下步骤实现的：（１）全乙酰化的Ｄ－葡萄糖或者Ｌ－葡萄糖（１）和苯酚反应制备苯酐（２）；（２）碱性条件下脱除乙酰基，制备１，６－内醚糖（３）；（３）利用空间位阻，较低温度下，选择性的将２，４位的羟基用Ｔｓ保护活化制备（４）；（４）选择性的制备３，４位环氧化合物（５）；（５）苄醇开环氧制备化合物（６）；（６）碱性条件下制备２，３位环氧化合物（７）；（７）叠氮开环氧，制备化合物（８）；（８）苄基保护羟基，制备最终产物（９）；本发明专利技术的有益效果是：避免使用剧毒的有机锡化合物，适合于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药中间体领域，尤其涉及一种2-叠氮-1, 6-D-内醚糖的制 备方法。
技术介绍
1， 6-内醚结构作为合成砌块，不仅可以方便的开环转化为异头位为酰 基保护的糖基，进而得到各种给体砌块(包括Schmidt给体和硫苷给体等)， 顺利延长糖链；另一方面，1， 6-内醚结构也可以在适当的条件下直接开环 转化为甲苷结构。2-叠氮-l，6-D-内醚糖是许多多糖类药物的主要原料。现有的制备方法中，大部分是从全乙酰化葡萄糖出发，经过溴苷、糖 烯、脱乙酰基，然后在三丁基氧化锡以及碘的做用下制备内醚糖，随后叠 氮取代碘，苄基保护羟基得到。但该方法需要用到剧毒的有机锡化合物， 对于操作人员以及环境的危害都很大，不适宜于工业化。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是提供了一种2-叠氮-1, 6-D-内醚糖的制 备方法，旨在解决上述的问题。为了解决上述技术问题，本专利技术是通过以下步骤实现的(1) 全乙酰化的D-葡萄糖和苯酚反应制备苯酐；(2) 碱性条件下脱除乙酰基，制备1，6-内醚糖；(3) 利用空间位阻，较低温度下，选择性的将2,4位的羟基用Ts保护活化制备；(4) 选择性的制备3，4位环氧化合物；(5) 苄醇开环氧制备化合物；(6) 碱性条件下制备2，3位环氧化合物；(7) 叠氮开环氧，制备化合物；(8) 苄基保护羟基，制备最终产物。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是避免使用剧毒的有机锡化合 物，适合于工业化大生产。 附图说明图l是本专利技术的流程图； 具体实施例方式下面结合附图与具体实施方式对本专利技术作进一步详细描述 由图l可见本专利技术是通过以下步骤实现的(1) 全乙酰化的D-葡萄糖或者L-葡萄糖1和苯酚反应制备苯酐2;(2) 碱性条件下脱除乙酰基，制备l，6-内醚糖3;(3) 利用空间位阻，较低温度下，选择性的将2，4位的羟基用Ts保护活化制备4;(4) 选择性的制备3,4位环氧化合物5;(5) 苄醇开环氧制备化合物6;(6) 碱性条件下制备2，3位环氧化合物7;(7) 叠氮开环氧，制备化合物8;(8) 苄基保护羟基，制备最终产物9;其中在步骤1中全乙酰化的D-葡萄糖或者L-葡萄糖1与苯酚在lewis 酸催化下，制备2，3，4，6-0-四乙酰基-苯苷；可以选用苯酚或者五氯苯酚， 用量为1的1 3倍(摩尔比)；lewis酸可以选用卤代硼、卤代钛、卤代锡， 以计算量投料；溶剂选自C厂C6单卤或多卤垸烃、乙腈、二氧六环、DMF，可 以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定；反应温度-10。C 100。C，最好反应温度0°C 30°C;反应产物不经精制直接用于下一 步反应；在步骤2中化合物2脱乙酰基同时关环得到2,3，4-三羟基-1,6-D-内醚糖；碱选自无机碱氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、 碳酸氢钠、碳酸氢钾或者C广C4低级醇钠甲醇钠、乙醇钠，或d-C4氨醇、氨 水，用量为化合物2的5 15倍(摩尔比)，反应温度为-10°C 160°C，最 好反应温度80。C 120。C;反应溶剂选自d-Cj氏级脂肪醇甲醇、乙醇、丙 醇、异丙醇或水，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有 特别规定；反应结束后，加入酸调节至酸性，蒸除溶剂，得到的产品不经 过精制直接用于下一步反应；在步骤3中化合物3选择性上对甲苯磺酰基制备2， 4-二对甲苯磺酰 氧-3-羟基-1,6-内醚糖4;反应温度为-80T IOOT，最好反应温度-40T 30°C;对甲苯磺酰氯用量为化合物3的2.广2.4倍(摩尔比)；碱选自有机 碱吡啶、取代吡啶、哌啶，或d-C4脂肪氨，溶剂选自C,-Ce单卤或多卤烷烃、 乙腈、二氧六环、DMF,可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例 没有特别规定；化合物4的精制采用乙酸乙酯与石油醚的重结晶；在步骤4中化合物4在碱性条件下3， 4位成环氧制备化合物5;碱选 自无机碱氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、 碳酸氢钾或者C,-C4低级醇钠甲醇钠、乙醇钠，或d-C,氨醇、氨水，碱的用 量是化合物4的2 5倍(摩尔比)；反应温度为0°C 100°C，最好反应温度 20。C 60。C;反应溶剂选自d-C4低级脂肪醇甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或 水，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定；在步骤5中化合物5在酸性或者碱性条件下开环氧，制备化合物6; 可以选用如下方法A.在酸性条件下，苄醇用量为化合物5用量的1. 0 2. 0 倍(摩尔比)，lewis酸可以选用卤代硼、卤代钛、卤代锡，用量为化合物5用量的0.1 1.0倍(摩尔比)；溶剂选自d-C6单卤或多卤垸烃、乙腈、二 氧六环、DMF，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别 规定；B.在碱性条件下，节醇用量为化合物5用量的1. 0 2. 0倍(摩尔比)， 碱选自氢化钠、氢化锂、氢化钾，用量的1.0 2.0倍(摩尔比)；溶剂选自 C厂C6单卤或多卤垸烃、乙腈、二氧六环、DMF，可以是单一溶剂，也可以是 混合溶剂，其组成比例没有特别规定；化合物6的精制采用乙酸乙酯与石 油醚的重结晶；在步骤6中化合物6在碱性条件下2， 3位成环氧制备化合物7;碱选 自无机碱氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、 碳酸氢钾或者d-C4低级醇钠甲醇钠、乙醇钠，或C,-C,氨醇、氨水，碱的用 量是化合物4的2~5倍(摩尔比)；反应温度为-50°C IOOT，最好反应温 度-20。(T60。C;反应溶剂选自d-C4低级脂肪醇甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇 或水，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定； 得到的产品不经过精制直接用于下一步反应；在步骤7中叠氮在化合物7的2位开环氧制备化合物8;可选用叠氮 化钠、三甲基硅叠氮、叠氮化钾，用量为化合物7的1. 0 5. 0倍(摩尔比)。 反应温度为20°C 200°C，最好反应温度50°C 150°C。反应溶剂选自Cl-C4 低级脂肪醇甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水，二氧六环、DMSO或DMF，可 以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没有特别规定；化合物8 的精制采用乙酸乙酯与石油醚的重结晶；在步骤8中化合物8苄基保护羟基制备2-叠氮-1，6-内醚糖9;可选 用苄基氯、苄基溴、苄基碘或者苄醇，用量为化合物7的1.0 3.0倍(摩 尔比)；碱选自无机碱氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、 碳酸氢钠、碳酸氢钾或者d-C4低级醇钠甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢化锂、 氢化钾，用量为化合物7的1. 0 3. 0倍(摩尔比)。反应温度为0°C ~ IO(TC，最好反应温度20°C 80°C;溶剂选自d-Ce单卤或多卤烷烃、四氢呋喃、乙 腈、二氧六环、DMF，可以是单一溶剂，也可以是混合溶剂，其组成比例没 有特别规定；化合物9采用快速柱层析的方法精制。 实施例制备D-2,3,4,6-0-四乙酰基苯苷2全乙酰-D-葡萄糖l(390克，lmol)溶解于2升二氯甲烷中，依次加入 苯酚(141克，L5mo1)，三乙胺(51克，0.5mol)，氮气保护下，三氟化 硼乙醚(355克，2.5mol)慢慢滴加至上述溶液。滴加完毕，室温搅拌3 小时。TLC本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种２－叠氮－１，６－Ｄ－内醚糖的制备方法，是通过以下步骤实现的：（１）全乙酰化的Ｄ－葡萄糖或者Ｌ－葡萄糖（１）和苯酚反应制备苯酐（２）；　（２）碱性条件下脱除乙酰基，制备１，６－内醚糖（３）；　（３）利用空间位阻，较低温度下， 选择性的将２，４位的羟基用Ｔｓ保护活化制备（４）；　（４）选择性的制备３，４位环氧化合物（５）；　（５）苄醇开环氧制备化合物（６）；　（６）碱性条件下制备２，３位环氧化合物（７）；　（７）叠氮开环氧，制备化合物（８） ；　（８）苄基保护羟基，制备最终产物（９）。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘烽，
申请(专利权)人：上海威锐驰化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]