式（Ⅰ）和式（Ⅳ）所示的化合物由于具有ＭＭＰ－９产生抑制作用，作为对于癌性血管生成、慢性类内湿性关节炎、经皮经血管的冠状动脉形成术后的血管内膜增厚、血管粥样硬化症、出血性脑卒中、急性心肌梗塞、慢性心力衰竭、动脉瘤、癌转移、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、间质性肺纤维化、慢性副鼻窦炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）的预防药以及治疗药，作为副作用比以往的ＭＭＰ酶活性抑制剂小的药物是有用的。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新型大环内酯衍生物、其可药用的盐和水合物。
技术介绍
基质金属蛋白酶(以下称为MMP)为锌依赖性的在细胞外发挥机能 的内肽酶(参照非专利文献1)。 MMP主要具有分解维持生物体内的弹 性纤维或组织的结构所必需的细胞外基质(EMC)(例如弹性蛋白、胶原、 明胶、层粘连蛋白、纤连蛋白)，在生理条件下使正常组织的重构或组 织损伤的修复顺利进行的作用。进一步地，在生理条件下，MMP的 mRNA量、蛋白量或酶活性由各种机构控制，不会产生过量的细胞外 基质的分解。作为MMP的生物体内的酶抑制剂物质，已知组织金属蛋 白酶承卩制剂。另一方面已知在癌性血管生成(癌性血管新生)、慢性类内湿性关节 炎、血管内膜增厚、血管粥样硬化症、出血性脑卒中、急性心肌梗塞、 慢性心力衰竭、动脉瘤、癌转移、成人呼吸窘迫综合征、哞喘、间质 性肺纤维化、慢性副鼻窦炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)等病 理状态时，MMP的活性控制机构崩溃，由于过量的EMC分解的亢进， 导致病理状态加重(参照非专利文献1、 2)。因此"^人为，若可以将MMP 活性控制机构修复成正常状态，则对上述疾病的治疗是有用的。MMP存在20种以上的同工酶，特别是分子量92kDa的MMP-9(明 胶酶B)被证明在上述疾病中诱导mRNA、蛋白质及其活性。已知MMP-9 不仅分解胶原typeIV、弹性蛋白等EMC，而且分解细胞因子(例如白细 胞介素(IL)-lj3、 IL-8、肿瘤生长因子(TGF)-p)增强活性，对炎症反应有 加重作用。此外，分解内源性的蛋白质分解酶抑制剂(例如，组织因子 蛋白酶抑制剂(tissue factor protease inhibitor )、 al-抗月夷蛋白酶、al4元 胰凝乳蛋白酶)，使蛋白酶级联活化，进一步使病理状态恶化。一般COPD是以由于支气管炎、肺气胂或两者的并发而发作的阻 塞性换气障碍为特征的疾病。COPD的国际治疗指南GOLD(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)中定义"COPD为以完全不可逆的气流限制为特征的疾病。该气流限制为进行性的，与对于有 害粒子或气体的异常炎症反应相关。"，并指出对炎症状态的改善可以 成为病因疗法。COPD中的肺气肺为肺泡壁^5皮坏，肺泡的^(敖细结构空洞的症状。肺 气肿使换气效率和肺整体的弹性收缩力降低，最终使肺机能降低。已 知肺气胂的发病与由于吸烟、大气污染、有害气体等活化或新浸润在 肺中的炎症细胞(例如肺泡巨噬细胞、中性粒细胞)释^:的MMP-9或 MMP-12紧密相关(参照非专利文献3)。与肺气肿相关的细胞中，中性粒细胞、肺泡巨噬细胞、上皮细胞 由于TNFa(肿瘤坏死因子)、IL-1(白细胞介素-1)等炎症刺激，MMP-9 的产生增强或活化。有报告指出COPD患者的MMP-9量增大，与肺机 能的降低相关(参照非专利文献4)。作为现状的药物疗法，临床上广泛利用气道扩张药(抗胆碱药、(32 受体激动剂等)，虽然在患者的QOL改善方面表现出效果，但是仍然不 能令人满意。作为特异性降低MMP-9的机能的方法，考虑有抑制酶活性的方法、 抑制伴随着炎症反应的MMP-9的mRNA或蛋白质的产生的方法。对 于酶抑制剂，作为现有技术，至今发现一些化合物，虽然尝试适用于 癌性血管生成、癌转移、慢性阻塞性肺病(COPD)等，但是作为药物还 未完成。特别是酶抑制剂由于长期给药可能对骨骼肌有副作用，还未 作为药物实际应用。对于具有大环内酯骨架的抗生素(红霉素、克拉霉素、罗红霉素、 阿奇霉素)，报告了体外抗炎症作用。此外，报告了罗红霉素具有MMP-9产生抑制效果(参照非专利文 献3)，但是其IC50值为lO(iM以上，作为积极治疗上述疾病的药物是 不充分的。进一步地，由于具有强抗菌活性，由于长期给药导致肠道 内细菌丛的变化，存在胃肠障碍、发现耐性菌等问题，从该观点考虑， 具有抗菌活性的大环内酯衍生物在上述疾病中的使用是有限的。即， 现状是不存在将抗菌活性与其它所需活性(MMP-9产生抑制作用等)完 全分离的例子。进一步地，为了治疗包括COPD的中性粒细胞优势性非感染性炎 症性疾病，公开了使用阿奇霉素的技术(参见专利文献1),但是未与抗菌活性分离。此外，有对于将键合在红霉素类抗生素的5位上的德糖胺的2，位 羟基衍生化得到的化合物(参照专利文献2、非专利文献6)的报告，但 是没有将抗菌活性与MMP - 9产生抑制作用分离的记载。 WO02/087596日本特开昭55-151598 Circ. Res,, 90:520-530(2003)Am. J.Respir. CellMol. Biol., 28, 12-24 (2003) Nature Reviews/Drug Discovery, Vol. 1, 437-446 (2002) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.， 26, 602-609 (2002) Mediator of Inflamation, 13, 313-319 (2004) Heterocycles, Vol.31, No. 2， 305-319 (1990)
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供具有强的MMP-9产生抑制活性且抗菌作 用得到分离的大环内酯衍生物。本专利技术人为了发现具有强的MMP - 9产生抑制活性且抗菌作用得到 分离的大环内酯化合物进行了各种研究。以往，红霉素类抗生素的衍 生化研究主要目标在于提高抗菌活性，因此认为表现活性所必须的键 合在5位上的德糖胺上的取代基，特别是存在化学转换的难易性、主 要研究停留在反应的保护基团或药物前体化的以2，位的羟基为中心进 行衍生化研究时，发现具有强的MMP-9产生抑制活性且抗菌作用得到 分离的化合物，从而完成了本专利技术。即，本专利技术为(1)式(I)所示的化合物或其可药用盐，[式中，含有虚线的双线表示单键或双键，r^和r2各自独立地表示 氢原子、■被选自"被选自取代基组1中的1 ~ 5个取代基取代或未取代的 芳基、被选自取代基组1中的1-3个取代基取代或未取代的杂芳基、 羧基和碳原子数为2-7的烷氧基羰基"中的1-3个取代基取代或未 取代的碳原子数为1 ~6的烷基(取代基组1含有卣原子、碳原子数为1 -6的烷基、碳原子数为1-6的烷氧基、氰基、硝基、羟基、环上含 有1 ~ 3个杂原子的碳原子数为3-6的环状烷基、以及被1个或2个 碳原子数为1 ~6的烷基取代或未取代的氨基) 被选自"被1个或2个碳原子数为1 ~ 6的烷基取代或未取代的 氨基、苯二甲酰亚氨基、碳原子数为1~6的烷氧基、吗啉代基、碳原 子数为7-12芳烷氧基、碳原子数为2~6的烷酰氧基、羟基和式-NHC02-(CH2)n-R31(式中，n表示0 6的整数，R"表示氢原子、被1个或2个碳原 子数为1-6的烷基取代或未取代的氨基、芳基或杂芳基)所示的基团" 中的1 ~5个基团取代的碳原子数为2~6的烷基、■被选自"氧代基、和被1个或2个碳原子数为1 ~ 6的烷基取代 或未取代的氨基"中的1 ~ 5个取代基取代或未取代的碳原子数为4 ~ 6 的环状烯基、■式-C02-(CH2)本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）所示的化合物或其可药用盐， ［化１］ ＊＊＊ （Ⅰ） ［式中， 含有虚线的双线表示单键或双键， Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］各自独立地表示： .氢原子、 .被选自“被选自取代基组１中的１～５个取 代基取代或未取代的芳基、被选自取代基组１中的１～３个取代基取代或未取代的杂芳基、羧基和碳原子数为２～７的烷氧基羰基”中的１～３个取代基取代或未取代的碳原子数为１～６的烷基（取代基组１包含卤原子、碳原子数为１～６的烷基、碳原子数为１～６的烷氧基、氰基、硝基、羟基、环上含有１～３个杂原子的碳原子数为３～６的环状烷基、以及被１个或２个碳原子数为１～６的烷基取代或未取代的氨基） .被选自“被１个或２个碳原子数为１～６的烷基取代或未取代的氨基、苯二甲酰亚氨基、碳原子数为１～６的烷 氧基、吗啉代基、碳原子数为７～１２的芳烷氧基、碳原子数为２～６的烷酰氧基、羟基和式 －ＮＨＣＯ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↑［３１］ （式中，ｎ表示０～６的整数，Ｒ↑［３１］表示氢原子、被１个或２个碳原子数为１～６的烷 基取代或未取代的氨基、芳基或杂芳基）所示的基团”中的１～５个基团取代的碳原子数为２～６的烷基、 .被选自“氧代基、和被１个或２个碳原子数为１～６的烷基取代或未取代的氨基”中的１～５个取代基取代或未取代的碳原子数为４～６的环状烯基、 .式 －ＣＯ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｒ↑［３１］所示的基团 （式中，ｎ和Ｒ↑［３１］的定义与上述相同）、 .碳原子数为２～６的烷酰基、 .碳原子数为１～６的烷基磺酰基或 .被选自取代基组１中的１ ～５个基团取代或未取代的芳基， 或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与各自键合的氮原子一起形成式 －（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－Ｙ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］－所示的环状结构 （式中，ｐ和ｑ各自独立地表示１～３的整数，Ｙ表示氧原子、式 －ＣＲ↑［３９］Ｒ↑［４０］－ （式中，Ｒ↑［３９］和Ｒ↑［４０］各自独立地表示氢原子、羟基、碳原子数为１～６的烷氧基、羧基或碳原子数为２～７的烷氧基羰基）或式 －ＮＲ↑［２１］－ （式中，Ｒ↑［２１］表示氢原子、被 选自“芳基、羧基、碳原子数为２～７的烷氧基羰基和被１个或２个碳原子数为１～６的烷基取代或未取代的氨基”中的１～３个取代基取代或未取代的...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：樫村政人，川村円，朝贺俊文，高山喜好，荻田晴久，
申请(专利权)人：大正制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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