一种硫酸异帕米星的合成新工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种硫酸异帕米星的合成新工艺。它是以庆大霉素Ｂ为起始原料，经２－甲酰巯基苯并噻唑进行氨基保护反应，再对接上Ｎ－三氟乙酰－（Ｓ）－异丝氨酸，然后水解获得异帕米星。具有路线短，成本低，原料价格低廉易购，工艺操作简单的特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物
，具体涉及到硫酸异帕米星的合成新工艺。
技术介绍
异帕米星(Is印amicin)是 一 种新型的半合成氨基糖苷类抗生素，是在庆大霉素 B(Gentamicin B)结构中的氨基上引入异丝氨酸所得，称为1-N-庆大霉素B，它主要是通过与30S核糖体结合，从而抑制细菌蛋白质合成静止期而起到杀菌 作用。过去的氨基糖苷类抗生素由于耐药和毒副作用的原因，在临床应用已呈下降趋势，第 一代此类^['生素已逐步退出一线用药，异帕米星保持和加强了过去氨基糖苷类抗生素的优势 并减少其毒副作用，具有强效杀菌活性、耐药性低、毒副作用小及良好的抗生素后效应等优 势，已成为新一代有效的抗菌良药，在国内外广泛应用于各类细菌感染治疗，被认为是氨基 糖苷类抗生素领域中的王牌。本专利技术以庆大霉素B为起始原料，经2-甲酰巯基苯并噻唑进行 氨基保护反、应，再对接上N-三氟乙酰-(S)-异丝氨酸，然后水解获得异帕米星。具有路线 短，成本低，原料价格低廉易购，工艺操作简单的特点。
技术实现思路
本专利技术提供了以庆大霉素B为起始原料，经2-甲酰巯基苯并噻唑进行氨基保护反应， 再对接上N-三氟乙酰-(S)-异丝氨酸，然后水解获得异帕米星的方法，主要通过以下方 法实现合成工艺1. 在三颈瓶中，加入二甲亚砜和相同体积的二氯甲垸，搅拌下加入(S)新戊酸锌和庆大霉素B。2. 加入2-甲酰巯基苯并噻唑，室温搅拌反应2hr，并用HPLC跟踪监控，直至庆大霉素B原料完 全转化为其二甲酰物。3. 反应完毕，将反应混合物于3(TC的水浴下减压蒸除二氯甲烷，然后倒入无水乙醚搅拌，析 出大量&淀物。4. 加入甲醇，搅拌20min，硅藻土过滤，搅拌下向滤液中慢慢滴加无水乙醚，然后于0 5。C 的冰水浴中静置析晶4hr。过滤，少许冷甲醇洗涤滤饼，室温下真空干燥，得固体粉末。5. 在反应瓶中，加入甲醇，搅拌下加入3,6， -N,N-甲酰庆大霉素B和l-N-羟基苯并三氮唑一 水合物。、同时滴加溶有N-三氟乙酰-(S)-异丝氨酸和N，N'-环己基碳二亚胺的甲醇溶液。 室温继续搅拌lhr，反应毕，于50'C减压回收溶剂，所得残留物加入无水乙醚搅拌，分散 均匀，过滤得到固体产物。6. 向固体产物中加入甲醇，三氟乙酸室温搅拌18hr，于5(TC减压回收溶剂，所得残留物加无 水乙醚搅拌，分散均匀，过滤。37. 用青岛硅胶H柱纯化和脱离子，以二氯甲垸甲醇20%氢氧化铵(1: 1.5: 1)的混合溶 剂洗脱，收集合并相同组份，室温减压去氨，于5(TC水浴减压蒸干，得淡黄色脂状物。8. 加入蒸馏水，室温搅拌，滴加lmol/L的稀硫酸，调溶液ra值至4.5。9. 加入活性炭脱色15min钟，过滤，滤液加入到强烈搅拌下的甲醇中，继续搅拌15 30min，过 滤，用少量冷甲醇洗涤滤饼，滤干，置于6(TC下真空干燥4hr，得类白色固体粉水。附图说明图l是本专利技术的合成路线。具体实施例方式实施例l: 1. 3,6' -N,N-甲酰庆大霉素B的合成在5L三颈瓶中，加入570ml的二甲亚砜和相同体积的二氯甲烷，搅拌，称取(S)新戊酸锌 68g(254咖ol)和38g (93.1%， 73.4mmo1)庆大霉素B加入到反应器中。混合物在室温下搅拌 15min后，呈淡黄色透明溶液。然后加入2-甲酰巯基苯并噻唑32g(163.8mmo])，室温搅拌反'、:y: 2hr，并用HPLC跟踪监控，直至庆大霉素B原料完全转化为其二甲酰物。反应完毕，将反应混合物于3(TC的水浴下减压蒸除二氯甲烷，然后倒入1. 5L无水乙醚搅 拌，析出大量沉淀物。将沉淀加入300ml甲醇，搅拌20min，仍有少量不溶物，通过硅藻h 过滤，搅拌下向滤液中慢慢滴加1L无水乙醚，然后于0 5。C的冰水浴中静置析晶4hr。过滤， 少许冷甲醇洗涤滤饼，室温下真空干燥24小时，称重得固体粉末31.8克，收率8().4%。实施例2: 1-N-( (S) - f5-N-三氟乙酰氨基-a-羟丙酰氨基)一3，6' -N， N-甲酰庆大霉素B的 合成及其水解在反应瓶中，加入240ml甲醇，搅拌下加入28.2克(47. lramol纯度90%) 3， 6' -N, V 甲酰庆大霉素B和7. 2克(47. imraol)的l-N-羟基苯并三氮唑一水合物。向反应混合物中问 时滴加溶有28.5克(141.9mmo1) \-三氟乙酰-(S)-异丝氨酸的甲醇(120ml)溶液和溶有 29.1克(141.3mmo1) N， .V -环己基碳二亚胺的甲醇(120ml)溶液。控制滴加速度，约lhr 滴加完毕，之后于室温继续搅拌lhr，直至3，6' -N，N-甲酰庆大霉素B原料消失。反应毕， 于5(TC减压回收溶剂，所得残留物加入600m无水乙醚搅拌，分散均匀，过滤得到固体产物 (tt)直接用于水解。向固体产物(#)中加入300ml甲醇，搅拌下加入30ml三氟乙酸室温搅拌18hr，直至N-三氟乙酰物原料消失，于5(TC减压回收溶剂，所得残留物加入500ml无水乙醚搅拌，分散均 匀，过滤得到异帕米星三氟乙酸盐粗品27.6克。用青岛硅胶H柱(3X80cm)纯化和脱离子， 以二氯甲垸甲醇20%氢氧化铵(1: 1.5: 1)的混合溶剂洗脱，以TLC监控(CH2C12: MeOH: 20%NH4OH=l: 3: l,层析毕吹干，碘显色)，收集合并的相同组份(Rf=0.4)，室温减压去氨， 最后于5CTC水浴减压蒸干(可补加甲醇除水)，得淡黄色脂状物15.3克，收率57%。实施例3:硫酸异帕米星纯品的制备在反应瓶中，加入15. Og (26. 3mmo1)异帕米星和75ml的蒸馏水，室温搅拌，滴加lmol/L 的稀硫酸，调溶液ra值至4. 5。之后加入0. lg的活性炭脱色15min钟，过滤，滤液加入到强 烈搅拌下的600ml甲醇中，继续搅拌15 30min，过滤，用少量冷甲醇洗涤滤饼，滤干，置于60 'C下真空干燥4hr,得类白色固体粉末。称重得12. 3g，收率为83. 3%。权利要求1、一种硫酸异帕米星的合成新工艺，其特点在于1. 在三颈瓶中，加入二甲亚砜和二氯甲烷，搅拌下加入(S)新戊酸锌和庆大霉素B。加入2-甲酰巯基苯并噻唑，室温搅拌反应，并用HPLC跟踪监控，直至庆大霉素B原料完全转化为其二甲酰物。2. 反应混合物于30℃的水浴下减压蒸除二氯甲烷，倒入无水乙醚搅拌，析出沉淀物。加入甲醇，搅拌，硅藻土过滤，搅拌下向滤液中慢慢滴加无水乙醚，然后于0～5℃的冰水浴中静置析晶4hr。过滤，室温下真空干燥，得固体粉末。3. 在反应瓶中，加入甲醇，搅拌下加入3，6’-N，N-甲酰庆大霉素B和1-N-羟基苯并三氮唑一水合物。同时滴加溶有N-三氟乙酰-(S)-异丝氨酸和N，N＇-环己基碳二亚胺的甲醇溶液。室温继续搅拌1hr，反应毕，于50℃减压回收溶剂，所得残留物加入无水乙醚搅拌，分散均匀，过滤得到固体产物。4. 向固体产物中加入甲醇，三氟乙酸室温搅拌18hr，于50℃减压回收溶剂，所得残留物加无水乙醚搅拌，分散均匀，过滤。5. 用青岛硅胶H柱纯化和脱离子，以二氯甲烷甲醇20％氢氧化铵(11.51)的混合溶剂洗脱，收集合并相同组份，室温减压去氨，减压本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫酸异帕米星的合成新工艺，其特点在于：　１．在三颈瓶中，加入二甲亚砜和二氯甲烷，搅拌下加入（Ｓ）新戊酸锌和庆大霉素Ｂ。加入２－甲酰巯基苯并噻唑，室温搅拌反应，并用ＨＰＬＣ跟踪监控，直至庆大霉素Ｂ原料完全转化为其二甲酰物。　２ ．反应混合物于３０℃的水浴下减压蒸除二氯甲烷，倒入无水乙醚搅拌，析出沉淀物。加入甲醇，搅拌，硅藻土过滤，搅拌下向滤液中慢慢滴加无水乙醚，然后于０～５℃的冰水浴中静置析晶４ｈｒ。过滤，室温下真空干燥，得固体粉末。　３．在反应瓶中，加入甲 醇，搅拌下加入３，６’－Ｎ，Ｎ－甲酰庆大霉素Ｂ和１－Ｎ－羟基苯并三氮唑一水合物。同时滴加溶有Ｎ－三氟乙酰－（Ｓ）－异丝氨酸和Ｎ，Ｎ′－环己基碳二亚胺的甲醇溶液。室温继续搅拌１ｈｒ，反应毕，于５０℃减压回收溶剂，所得残留物加入无水乙醚搅拌，分散均匀，过滤得到固体产物。　４．向固体产物中加入甲醇，三氟乙酸室温搅拌１８ｈｒ，于５０℃减压回收溶剂，所得残留物加无水乙醚搅拌，分散均匀，过滤。　５．用青岛硅胶Ｈ柱纯化和脱离子，以二氯甲烷∶甲醇∶２０％氢氧化铵（１∶１．５∶１） 的混合溶剂洗脱，收集合并相同组份，室温减压去氨，减压蒸干，得淡黄色脂状物。　６．加入蒸馏水，室温搅拌，用稀硫酸调溶液ＰＨ值至４．５。加入活性炭脱色，过滤，滤液加入到强烈搅拌下的甲醇中，过滤，用少量冷甲醇洗涤滤饼，滤干，真空干燥，得类白 色固体粉末。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：韩程亮，王翰斌，
申请(专利权)人：北京琥珀光华医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]