由上式表示的嘌呤核苷的碳环类似物［其中Ｒ－［１］和Ｒ－［２］分别为羟基，该羟基可以被保护或不被保护，Ｘ为氢原子或羟基，该羟基可以被保护或不被保护，Ｙ为鸟嘌呤－９－基、异鸟嘌呤－９－基或次黄嘌呤－９－基］可用于病毒感染的治疗中，并可在遗传工程、生物化学等领域作为嘌呤核苷的替代物．（*该技术在2006年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了一类嘌呤核苷的碳环类似物，这些类似物可在遗传工程、生物化学或类似领域内作为嘌呤核苷的替代物，并可作为抗病毒剂。作为嘌呤核苷的碳环类似物的实例，已知的有下式所示的隐陡头霉素 其中，Y′为腺嘌呤-9-基〔Chemical Communication，852(1967)〕，还有上式中Y′为次黄嘌呤-9-基〔Chemical and Pharmaceutical Bulletin，24，2624(1986)〕的化合物。上述化合物分别为腺嘌呤核苷和次黄嘌呤核苷的碳环类似物(此后有时简写为“C-类似物”〕。已经确认，环戊(烷)二醇类型的嘌呤核苷类似物，其中有代表性的是隐陡头霉素，可以有效地作为含有普通嘌呤核苷的各种酶系统的底物〔Journal of Biochemistry，73，945(1973)〕。此外，嘌呤核苷的C-类似物最近作为抗病毒剂引起了人们的注意〔Science，227，1296(1985)〕。另外，含有2′-脱氧嘌呤核苷酸的DNA具有比含有脱氧腺嘌呤核苷的DNA更易于进行基团操作的特征〔日本专利申请No73822/1984和258789/1984〕。然而，脱氧鸟嘌呤核苷的C-类似物及鸟嘌呤核苷的C-类似物在许多方面仍待研究。一个重要的任务是合成并评价各种C-类似物。在这种情况下，本专利技术的专利技术者们进行了研究以得到新的、有用的嘌呤核苷的C-类似物，现在已完成了本专利技术。因此，本专利技术提供了(1)具有通式(Ⅰ)的化合物 其中，R1和R2分别为羟基，该羟基可以被保护或不被保护，X为氢原子或羟基，该羟基可以被保护或不被保护，Y为鸟嘌呤-9-基、异鸟嘌呤-9-基或次黄嘌呤-9-基，当X为被保护或不被保护的羟基时，Y不是次黄嘌呤-9-基;(2)制备通式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括将具有通式(Ⅱ)的化合物 〔式中，R1和R2分别为羟基，该羟基可以被保护或不被保护，X为氢原子或羟基，该羟基可以被保护或不被保护〕进行嘌呤环生成反应;(3)含有通式(Ⅰ′)化合物的抗病毒组合物 其中，X1为氢原子或羟基，Y为鸟嘌呤-9-基，异鸟嘌呤-9-基或次黄嘌呤-9-基，当X为羟基时，Y不是次黄嘌呤-9-基。参照通式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物，当其R1、R2和/或X为被保护的羟基时，保护基在碱性条件下最好是稳定的。例如，可以列举的实例有具有3～10个碳原子的烷基甲硅烷基二甲基-(如二甲基-叔-丁基甲硅烷基)，具有4～10个碳原子的烷基或烷氧基环醚(例如四氢呋喃基和其具有4～7个碳原子的烷基衍生物，四氢呋喃基和其具有5～8个碳原子的烷基衍生物如甲氧四氢吡喃基)，具有3～10个碳原子的烷氧烷基(如乙氧甲基，甲氧乙基)，三苯甲基和烷基取代的三苯甲基(如一甲氧基三苯甲基，二甲氧基三苯甲基)。通过将通式(Ⅱ)化合物进行嘌呤环生成反应制得通式(Ⅰ)化合物。可以使用杂环化学中已知的那些用于此目的的反应方法来进行嘌呤环生成反应。例如，可以用下述方法来制备其中Y为腺嘌呤-9-基的通式(Ⅰ)化合物。即通式(Ⅱ)化合物与各种酯(如具有2～20个碳原子的直链或支链脂肪族羧酸或具有7～30个碳原子的芳香族羧酸与具有1～10个碳原子的醇所生成的酯)在加热及醇钠(如乙醇钠、甲醇钠、叔-丁醇钠)的存在下反应，得到次黄嘌呤核苷或2′-脱氧次黄嘌呤核苷的2-烷基-或2-芳基-取代的C-类似物。当与甲酰胺或甲酸一起加热时，分别得到次黄嘌呤核苷或2′-脱氧次黄嘌呤核苷的C-类似物。还可以通过将化合物(Ⅱ)分别与异硫氰酸苯酯或黄原酸钾在吡啶中一起加热，先得到2-巯基次黄嘌呤核苷或2′-脱氧-2-巯基次黄嘌呤核苷的C-类似物，然后通过相应的2-囟(如氯、溴)代中间体从该C-类似物中衍生出2-烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丁氧基)或2-取代的氨基(如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、环己氨基、吗啉代)衍生物。对于其中Y为鸟嘌呤-9-基的通式(Ⅰ)化合物来说，可以用上面提到的2-巯基次黄嘌呤核苷或2′-脱氧-2-巯基次黄嘌呤核苷的C-类似物作中间体〔Chem.Pharm.Bull.，19，576(1971)〕。此外，根据Nucleic AcidsRes.，3，251(1976)的描述，可以使用另一种方法，例如其中包括使通式(Ⅱ)化合物与异硫氰酸苯甲酰酯在沸腾的丙酮中反应，将得到的苯甲酰硫脲衍生物在乙酮-碳酸钾混合物中与甲基碘进行甲基化反应，或在氢氧化钠水溶液中与硫酸二甲酯进行甲基化反应，然后在大约2～6N氢氧化钠溶液中将甲基化产物进一步加热使之关环。另外，在较低浓度的碱溶液(如大约0.1～1N的氢氧化钠溶液)中加热在上述步骤中得到的苯甲酰-甲基异硫脲中间体使之关环，得到其中Y为异鸟嘌呤-9-基的通式(Ⅰ)化合物。通过常规的方法，使用各种有机酸(如乙酸、三氯乙酸、二氯乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸)或各种无机酸〔如盐酸、硫酸、各种路易斯酸(溴化锌、氯化铝等)〕可容易地将通式(Ⅰ)化合物中的三苯甲基和其它成醚的羟基保护基消去。羟基保护基甲硅烷基可以用上述酸消去，也可以通过使用氟化四丁铵在较温和的条件下将其除去。在本专利技术的制备方法中所使用的通式(Ⅱ)化合物可以通过将通式(Ⅲ)化合物与碱反应制得。 其中，R1、R2和X定义如上，R3为烷氧甲基。R所代表的烷氧甲基通常含有2～7个碳原子，其中包括甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基和苯氧甲基。其中的甲氧甲基是最好的。对于上述与碱的反应，最好使用碱金属的氢氧化物。例如，反应可在大约60～200℃温度范围内，于约1～5M氢氧化钠或氢氧化钾水溶液或该碱溶液与可溶于水的中性有机溶剂(如醇、二噁烷)的混合物中加热进行。在这种情况下，反应时间一般约为10分钟2小时。在上述反应中使用的通式(Ⅲ)化合物可以通过将隐陡头霉素的腺嘌呤环转变为次黄嘌呤环〔Chem.Pharm.Bull.，24，2624(1976)〕，然后根据需要引入一个或几个由R1、R2或/和X所代表的羟基保护基，再引入一个R3所代表的烷氧甲基的方法来制备。引入羟基保护基可以通过已知的方法〔如Can.J.Chem.，60，111(1982)〕进行。如果式(Ⅲ)化合物有一个或几个这样的保护基，通过上述与碱的反应使次黄嘌呤环断裂后的反应产物可以很容易地提纯。这种保护基的引入，举例来说，可以通过在有机溶剂如吡啶、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、二恶烷、乙醚、乙腈、二甲亚砜或硝基甲烷中与烷基甲硅烷基氯化物、烷氧基烷基氯化物或三苯甲基和烷氧基取代的三苯甲基氯化物、或者烷基或烷氧基环醚反应来进行。其中X为氢的式(Ⅲ)化合物可以通过下述方法制得，即首先保护羟基R1和/或R2，将在X位的羟基转化为硫代羰基的形式〔如硫代甲酸苯酯，硫代羰基二咪唑(thiocarbonyl imidazolide)〕，然后使用有机锡氢化物通过自由基反应将其转化为2′-脱氧形式。为达到上述目的，可以采用J.Org.Chem.，47，485(1982)中描述的步骤。举例来说，可以采用J.Am.Chem.Soc.，24，2624(1986)中描述的方法来引入由R3表示的烷氧甲基。与R为一简单的烷基时比较，烷氧甲基的引入有利于上述次黄嘌呤环在较温和的条件下的断裂并有利于在后面的步骤中消去该基团。通本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有下式的化合物＊＊＊其中Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］分别为羟基，该羟基可以被保护或不被保护，Ｘ为氢原子或羟基，该羟基可以被保护或不被保护，Ｙ为鸟嘌呤－９－基、异鸟嘌呤－９－基或次黄嘌呤－９－基，当Ｘ为被保护或不被保护的羟基时，Ｙ不是次黄 嘌呤－９－基。
【技术特征摘要】
JP 1986-8-13 190830/86;JP 1985-10-22 236858/85;JP 1.具有下式的化合物其中R1和R2分别为羟基，该羟基可以被保护或不被保护，X为氢原子或羟基，该羟基可以被保护或不被保护，Y为鸟嘌呤-9-基、异鸟嘌呤-9-基或次黄嘌呤-9-基，当X为被保护或不被保护的羟基时，Y不是次黄嘌呤-9-基。2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2分别为羟基，X为氢原子，Y为鸟嘌呤-9-基。3.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2分别为羟基，X为氢原子，Y为异鸟嘌呤-9-基。4.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2分别为羟基，X为氢原子，Y为次黄嘌呤-9-基。5.根据权...
【专利技术属性】
技术研发人员：谷山佳央，丸本龙二，丸本龙二，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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