腺苷衍生物的制备方法技术

通式（Ｉ）化合物或其盐或溶剂化物，式中Ｒ代表由羟基取代的和由Ｃ－［１－６］烷基选择性取代的环戊环。该新化合物已发现有抗脂解活性。同时也介绍了制备通式（Ｉ）化合物和含它们的组合物的方法。（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的腺苷衍生物，其制备方法，含它们的组合物和它们的药物用途。本专利技术尤其涉及用作脂解抑制剂的化合物。本专利技术提供了通式(Ⅰ)化合物和其生理适用盐和溶剂化物; 其中R代表由羟基取代和可任选由C1-6烷基取代的环戊基环。可以理解，当R含一或多个不对称碳原子时，本专利技术包括所有由此产生的非对映异构体和它们的混合物。举例来说，R有2-羟基环戊基，2-羟基-2-甲基环戊基和3-羟基环戊基。当R由C1-6烷基取代时，优选的取代基是C1-8烷基(如甲基)。通式(Ⅰ)化合物的生理适用盐包括与无机酸和有机酸形成的盐，如硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐，对一甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，氨基磺酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，水杨酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，乳酸盐，戊二酸盐，戊烯二酸盐，乙酸盐和丙三羧酸盐。溶剂化物例如有水合物。R代表2-羟基环戊或2-羟基-2-甲基环戊基的通式(Ⅰ)化合物是特别优选的通式(Ⅰ)化合物。本专利技术优选的化合物是N-〔(1S，反式)-2-羟基环戊基〕腺苷;N-〔(1R，反式)-2-羟基环戊基〕腺苷;和它们的混合物;N-(顺式-2-羟基环戊基)腺苷;N-(2β-羟基-2-甲基环戊基)腺苷;和它们的生理适用盐和溶剂化物。本专利技术特别优选的化合物是N-〔(1S，反式)-2-羟基环戊基)腺苷和N-〔(1R，反式)-2-羟基环戊基〕腺苷和它们的混合物，尤其是N-〔(1S，反式)-2-羟基环戊基)腺苷及它们的生理适用盐和溶剂化物。动物试验表明本专利技术化合物是脂解抑制剂，即它们能降低血中游离脂肪酸浓度。因此，该化合物可用于治疗高脂血。另外，由于本专利技术化合物具有抗脂解活性，该化合物能降低升高的血糖和酮体水平，因此具有治疗糖尿病的价值。因为抗脂解剂有低脂血和血纤维蛋白过少活性，因此该化合物也可显示出抗动脉粥样硬化活性。本专利技术化合物通过口服给禁食小鼠能降低其未酯化的脂肪酸浓度，这一点可说明其抗脂解活性。本专利技术化合物除有抗脂解作用外，还能通过降低心率和传导独立地影响心脏功能。因此该化合物可用于治疗许多心血管疾病，如心律失常，尤其是其后的心肌梗塞形成，以及心胶痛。该化合物也可抑制血管紧张肽原酶释放，因此可用于治疗高血压和心力衰竭。该化合物也可用作CNS剂(如安眠药，镇静药，止痛药和/或抗惊厥药)。因此，本专利技术提供的通式(Ⅰ)化合物或其生理适用盐或其溶剂化物可用于治疗人或动物所患下述疾病对于这种疾病，降低血中游离脂肪酸浓度和/或降低心率和传导有利于其治疗。本专利技术的另一方面是提供了治疗人或动物所患下述疾病的方法对于这种疾病，降低血中游离酸浓度和/或降低心效和传导有利于其治疗，该方法包括给患者服用有效量的通式(Ⅰ)化合物或其生理适用盐或其溶剂化物。可以理解，所谓治疗包括预防以及缓解已有的症状。本专利技术再一方面是提供了药物组合物，该组合物至少含有一种通式(Ⅰ)化合物或其生理适用盐或其溶剂化物作活性成分和药用载体或赋形剂。该组合物可按常规方法使用一或多种生理适用载体和/或赋形体配成。本专利技术组合物可以制成用于口服、向颊、非肠道或肠道给药的形式或配制成适用于吸入或吹入法给药的形式。优选口服。对人(体重约70Kg)给予本专利技术化合物的推荐剂量为每单位剂量2mg至2g活性成分，优选10mg至1g活性成分，每日服用例如1至4次。可以理解，根据患者的年龄和状况可能需要对给药剂量进行常规的调整。给药剂量也取决于给药的途径。本专利技术还有一方面是用通式(Ⅰ)化合物或其生理适用盐或其溶剂化物来制备用于治疗人或动物所患下述疾病的药物对于这种疾病降低血中游离脂肪酸浓度和/或降低心率和传导有利于其治疗。通式(Ⅰ)化合物和其生理适用盐或其溶剂化物可通过下文所述方法制备，该方法构成了本专利技术又一方面。在下面的说明中，除非另有说明，R如通式(Ⅰ)化合物中所定义。根据方法(A)，通式(Ⅰ)化合物可如下制备在碱性条件下，通式(Ⅱ)化合物或其保护起来的衍生物〔其中L代表离去基团，如卤原子(如氯原子)，或三甲基甲硅烷氧基]与通式RNH2 化合物或其盐或其保护的衍生物反应，接着在需要时按例如方法(D)所述除去所有保护基。通式(Ⅱ)化合物和RNH2可按后面所述来保护。因此，通式(Ⅱ)化合物可保护成例如异丙亚基，三苯甲酰基或三乙酰基衍生物，通式RNH2化合物可保护成N-苄基衍生物。该反应一般在下述条件下进行不加溶剂或加溶剂、如醇(如低级烷醇，如丙-2-醇或叔丁醇)，醚(如四氢呋喃或二噁烷)，取代的酰胺(如二甲基甲酰胺)，卤代烃(如氯仿)或乙腈，最好在较高温度(如达到溶剂的回流温度)，有适宜的除酸剂存在，如无机碱，象碳酸钠或碳酸钾，或有机碱，如三乙胺，二异丙基乙胺或吡啶或烯释氧(如环氧乙烷或环氧丙烷)。通式(Ⅱ)化合物和RNH2及它们的保护的衍生物是已知的或可通过后面所述的常规方法制备。根据方法(B)，通式(Ⅰ)化合物可通过重排通式(Ⅲ)化合物或其保护的衍生物制备，具体方法是 在溶剂中，如醇水溶液(如乙醇)，在碱存在下，如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠)或碱金属碳酸盐(如碳酸钠)，加热通式(Ⅲ)化合物，在需要时，随后脱去任何保护基。该反应一般在50-100℃温度范围内进行。通式(Ⅲ)化合物和其保护的衍生物可如下制备将通式(Ⅳ)化合物或其保护的衍生物与强碱如格氏试剂(如异丙基氯化镁)反应，随后与能引入所要的基团R的烷基化剂反应， 如合适的卤代醇或环氧化物。例如，当R是2-羟基环戊基时，该化合物可是环戊烯化氧(Cyclopentoneoxide)。通式(Ⅳ)化合物和其保护的衍生物是已知化合物或可通过常规方法制备。根据本专利技术方法(c)，通式(Ⅰ)化合物可如下制备首先氢化通式(Ⅴ)化合物或其保护的衍生物， 其中X代表氢原子，R′代表由羟基取代的和可任选由C1-6烷基取代的环戊基环;或X代表氯原子，R′代表示前述定义的R;如果需要，随后脱去任何保护基。当X代表氯原子时，氢化是在除酸剂如乙酸钠存在下进行的。方法(c)中的氢化可按常规方法进行，如在贵金属催化剂(如钯，阮内镍，铂或铑)存在下加氢。催化剂可负载于活性炭或氧化铝上，另外也可采用均匀催化剂如氯化三(三苯基膦)铑。氢化一般在1至10大气压下，-20℃至+100℃范围内，在溶剂中，如醇(甲醇或乙醇)，醚(如四氢呋喃或二噁烷)，酯(如乙酸乙酯)或水，或溶剂混合物(如这些溶剂中两个或多个组成的混合物)中进行。X代表氢原子的通式(Ⅴ)化合物和其保护的衍生物可采用方法(A)中的条件，通过将通式(Ⅱ)化合物或其保护的衍生物与R′如前述定义的通式R′NH2化合物或其盐反应来制备。X代表氯原子的通式(Ⅴ)化合物可通过与方法(A)相似的方法制备，例如采用方法(A)中条件，将2，6-二氯嘌呤-β-D-核苷或其保护的衍生物与通式RNH2化合物或其盐或其保护的衍生物反应来制备通式(Ⅴ)化合物。应当理解，在上述各反应中，可能需要或希望将所涉及的化合物中的敏感基团保护起来，以避免副反应发生。例如，可能有必要保护式Ⅱ-Ⅴ的化合物中的羟基，或保护式RNH2化合物的氮原子。适宜的羟基保护基有酰基(如烃基羰基，象乙酰基，苯甲酰基，新戊酰基和辛酰基);烷基(如甲基，叔丁基和甲氧甲基);芳烷基(如苄基，二苯甲基，三苯甲基和对一甲氧苯基二苯基甲基);以及本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式（Ⅰ）化合物和其盐及其溶剂化物的方法，式（Ⅰ）中Ｒ代表由羟基取代并可任选由Ｃ↓〔１－６〕烷基取代的环戊基环，该方法特征在于：＊＊＊（Ⅰ）（ａ）在碱性条件下，将Ｌ为离去基团的通式（Ⅱ）化合物或其保护的衍生物与Ｒ如上定义的通式Ｒ ＮＨ↓〔２〕化合物或其盐或其保护的＊＊＊衍生物反应，随后脱去保护基；（ｂ）在碱性条件下，通过加热重排Ｒ如上定义的通式（Ⅲ）化＊＊＊（Ⅲ）合物或其保护的衍生物，随后脱去保护基；（ｃ）氢化通式（Ⅴ）化合物或其保护的衍生物 ，其中Ｘ代表＊＊＊（Ⅴ）氢原子，Ｒ↑〔１〕代表由羟基取代并可任选由Ｃ↓〔１－６〕烷基取代的环戊基环；或Ｘ代表氯原子，Ｒ↑〔１〕代表如上定义的基团Ｒ；随后脱去保护基；或（ｄ）从通式（Ⅰ）化合物的保护的衍生物中脱去保护基；在上述 任何方法完成之后，如果需要，将开始得到的通式（Ⅰ）化合物转变成它的盐，或将通式（Ⅰ）化合物的盐转变成通式（Ⅰ）化合物或转变成它的其它盐；和在上述任何方法完成之后，如果需要，拆分外消旋体以获得所要的对映体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：布赖恩埃文斯，
申请(专利权)人：格拉克索集团有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]