本文叙述了３４－脱（Ｎ－乙酰葡萄糖氨基）－３４－脱氧－太可普劳宁的Ｃ＋［６３］－酰胺衍生物，其中酰胺部分是由二－或多－胺得到的。该衍生物系由３４－脱（Ｎ－乙酰葡萄糖氨基）－３４－脱氧－太可普劳宁与活化酯形成试剂如氯乙腈反应，然后该活化酯再与合适的二－或多－胺反应而制得。该酰胺衍生物对革兰氏阳性细菌，尤其对Ａ组链球菌是有效的。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术是关于34-脱(N-乙酰葡萄糖氨基)-34-脱氧-太可普劳宁〔34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanin)〕的C63-酰胺衍生物(式Ⅰ)及其与酸 其中A代表N〔(C9-C12)脂肪族酰基〕-β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡萄糖基;B代表氢或胺官能团保护基;M代表α-D-吡喃甘露糖基;Y代表下式的二-或多-胺基团，-NR-〔(CH2)mNR1〕n-X-〔(CH2)kNR2〕h-(CH2)p-NR3R4，其中R为氢、直链或支链的(C1-C8)烷基;R1为氢、直链或支链的(C1-C8)烷基;R2为氢、直链或支链的(C1-C8)烷基;R3和R4各自独立地代表氢、有选择地带有NH2、OH或SH取代基的直链或支链的(C1-C8)烷基，或者R3和R4与相邻的氮原子一起形成可以另外含有选自-S-、-O-和-NR5杂原子的五-七元饱和杂环，其中R5为氢、(C1-C4)烷基、苯基或苯基-(C1-C4)烷基;m、k和p各自独立地代表整数2-8;n和h各自独立地代表整数零-4;X代表单链、或者当n为1时，X与相邻的基团NR1一起代表下式的二价基团， 其中r和s各自独立地代表整数1-6，条件是r与s之和须为整数3-8;按照本专利技术较好的实施例，符号A所代表部分的(C9-C12)脂肪族酰基最好为完全饱和的，或者有1个不饱和键。它们最好为下列的基团(Z)-4-癸烯酰基，8-甲基壬酰基，癸酰基，8-甲基癸酰基，9-甲基癸酰基，6-甲基辛酰基，壬酰基，10-甲基+-烷酰基和+＝烷酰基。符号R、R1和R2最好代表氢、有1-4个碳原子的直链或支链烷基。符号R3和R4最好各自独立地代表氢、有选择地带有NH2、OH或SH取代基的有1-4个碳原子的直链或支链烷基，或者R3和R4与相邻的氮原子一起形成另外含有选自-S-、-O-和-NR5-杂原子的五-七元饱和杂环，并且最好是下面的杂环吡咯烷、哌啶、噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、异噁唑烷、吗啉、哌嗪、硫代吗啉、六氢氮杂 、六氢-1，5-二氮杂和六氢-1，4-二氮杂 ;R5最好为氢或C1-C4烷基。符号m、k和p代表整数2-6较好，最好代表整数2-4。符号n和h代表零、1或2较好，最好代表零或1。符号X代表单链较好，或者当n为1时，X与所相邻的基团NR1一起代表下式的二价基团， 其中r和s均为2，或者一个为1，另一个为2或3。按照上面的一般定义，下式-NR-〔(CH2)mNR1〕n-X-〔(CH2)kNR2〕h-(CH2)p-NR3R4具有代表性的实例如下-NH(CH2)2NH2;-NH(CH2)3N(CH3)2;-NCH3(CH2)3N(CH3)2;-NC2H5(CH2)3N(n-C4H9)2;-NH(CH2)3NH(n-C8H17);-NCH3(CH2)3NHCH3; -NH(CH2)3NH(CH2)2OH;-NH(CH2)2NH(CH2)4SH;-NCH3(CH2)4-NC2H5(CH2)2NHC2H5;-NH(CH2)4NH2;-NCH3(CH2)6N(CH3)2;-NC2H5(CH2)5NH2; ; -NH(CH2)2NH(CH2)2NH2;-NH(CH2)3NH(CH2)3NH2; -NH(CH2)3NH(CH2)4NH2;-NH(CH2)4NH(CH2)3NH2;-NH(CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3NH2;-NH(CH2)3NH(CH2)3NH(CH2)3NH2;-NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH2; -NH(CH2CH2NH)2CH2CH2NH2;-NH(CH2CH2CH2NH)3CH2CH2CH2NH2;-NCH3(CH2)2NH(CH2)3N(CH3)2;-NCH3(CH2)3NCH3(CH2)3N(CH3)2;-NCH3(CH2)3NH(CH2)4N(n-C4H9)2;-NH(CH2)3NH(CH2)4NH(n-C8H17);-NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3N(n-C4H9)2;-NH(CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3NH(n-C8H17);-NCH3(CH2)3NCH3(CH2)3NCH3(CH2)3NHCH3;5 -NCH3(CH2)3NCH3(CH2)3NCH3(CH2)3N(n-C4H9)2; 本专利技术的化合物具有抗菌作用，尤其具有抗革兰氏阳性细菌(包括A组链球菌和一些凝固酶阴性的葡萄球菌)的作用。在欧洲专利申请公开号218099和国际专利申请公开号WO88/06600中叙述了太可普劳宁复合物(teicoplanin complex)各种C63-酰胺衍生物，单一成分和糖苷配基及其假糖苷配基。本专利技术的化合物可以由式I中Y为OH的相应的34-脱(N-乙酰葡萄糖氨基)-34脱氧-太可普劳宁衍生物(即式Ⅰ相应的羧酸)的酰胺化制得。该起始原料在欧洲专利申请公开号290922中已具体地叙述，或者可以按照已公开的方法制备。上述起始原料可以由太可普劳宁A2复合物(从发酵过程产生)，或者由太可普劳宁A2复合物的5个主要成分，通过消除34位N-乙酰葡萄糖氨基部分制得(见美国专利4，542，018;A.Borghi等，J.Antibiot.Vol.37，615-620，1984;C.J.Barna等，J.Am.Chem.Soc.1984，106，4895-4902)。 在本
已知，上述太可普劳宁A2复合物的5个主要成分的特征在于，N〔(C9-C12)脂肪族酰基〕-β-D-2-脱氧-2-氨基吡喃葡萄糖基的脂肪族酰基部分为(C10-C11)脂肪族酰基，即(Z)-4-癸烯酰基、8-甲基壬酰基、癸酰基、8-甲基癸酰基或9-甲基癸酰基。因此，用作为制备本专利技术化合物的起始原料或者为单一的产物，或者为1个或多个产物的混合物。由于可以应用以上二种形式的起始物质制备本专利技术化合物，因此生成的最终产物也可以是单一的上述式Ⅰ化合物，或者是2个或多个上述式Ⅰ化合物的混合物。所述化合物的混合物也是本
技术实现思路
的一部分，并且本身可以用于生物方面，或者可以通过本
已知的方法，最终将其分离成单一的成分。从太可普劳宁酰胺衍生物的最终产物混合物中得到单一成分的分离方法，其合适的实例在欧洲专利申请公开号218099和国际专利申请公开号WO88/06600中已有叙述。将欧洲专利申请公开号290922所述的方法应用于太可普劳宁类化合物，如欧洲专利申请公开号306645中所述的化合物B(在下面提到的论文中称为“RS-4”)、化合物A(在下面提到的论文中称为“RS-3”)，以及由M.ZANOL等提交给第17届国际色谱会议(维也纳，1988年9月25-30日)的论文(参见A.Borghi等，The Journal of antibiotics，Vol.42，No.3，361-366，1989)中称为RS-1和RS-2的太可普劳宁类化合物，可以得到制备本专利技术化合物的其他起始原料。上述太可普劳宁类化合物的特征在于，N〔(C9-C12)脂肪族酰基〕-β-D-2-脱氧-2-氨基-吡喃葡萄糖基的脂肪族酰基部分分别为壬酰基、6-甲基辛酰基、10-甲基+-烷酰基和+＝烷酰基。在以上提到的欧洲专利申请公开号21809本文档来自技高网...
【技术保护点】
制备式Ｉ的太可普劳宁（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）衍生物及其与酸形成的加成盐的方法，＊＊＊Ｉ式中Ａ代表Ｎ［（Ｃ↓［９］－Ｃ↓［１２］）脂肪族酰基］－β－Ｄ－２－脱氧－２－氨基吡喃葡萄糖基；Ｂ为氢或胺官能团的保护基；Ｍ代表α－Ｄ－ 吡喃甘露糖基；Ｙ代表下式二－或多－胺基团：－ＮＲ－［（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↑［１］］↓［ｎ］－Ｘ－［（ＣＨ↓［２］）↓［ｋ］ＮＲ↑［２］］↓［ｈ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］其中Ｒ为氢、直链或支链的（ Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基；Ｒ↑［１］为氢、直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基；Ｒ↑［２］为氢、直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地代表氢、有选择地带有ＮＨ↓［２］、ＯＨ或ＳＨ取 代基的直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，或者Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］与相邻的氮原子一起形成可以另外含有选自－Ｓ－、－Ｏ－和－ＮＲ↑［５］杂原子的五一七元饱和杂环，其中Ｒ↑［５］为氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、苯基或苯基－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，ｍ、ｋ和ｐ各自独立地代表整数２－８；ｎ和ｈ各自独立地代表整数零－４；Ｘ代表单键，或者当ｎ为１时，Ｘ与相邻的基团ＮＲ一起代表下式二价的基团，＊＊＊或＊＊＊其中ｒ和ｓ各自独立地代表整数１－６，条件是 ｒ和ｓ之和为整数２－８；该方法包括用式Ⅱ胺使与式Ｉ对应的羧基太可普劳宁起始原料（其中Ａ、Ｂ、Ｍ的定义同上，Ｙ为ＯＨ）酰胺化，然后有选择地脱去Ｎ↑［１５］氨基保护基，ＮＨＲ－［（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＮＲ↑［１］］↓［ｎ］－Ｘ－［ＣＨ ↓［２］）↓［ｋ］ＮＲ↑［２］］↓［ｈ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－ＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］式Ⅱ其中Ｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、ｘ、ｍ、ｎ、ｈ、ｋ和ｐ的定义同上。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：亚德兰诺马拉巴巴，朱根科特开坦林，
申请(专利权)人：格鲁波莱佩蒂特公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]
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