从有甲基－三硫代基团的化合物中制备抗肿瘤剂和抗生素的取代的二硫化衍生物及其靶形式制造技术

本发明专利技术阐述了抗肿瘤剂和抗生素的二硫化物类似物，它们称为ＬＬ－Ｅ３３２８８复合物；以及一种从二硫化物类似物中形成的载体－药物配对物和从配对物中形成的载成－药物的靶形式的方法。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及LL-33288复合物的α1、α2、α3、α4、β1、β2、γ、δ和假糖苷配基组份的二硫化合物以及它们的衍生物，本专利技术也涉及称为BBM-1675、FR-900405、FR-900406、PD114759、PD115028、CL-1577A、CL-1577B、CL-1577D、CL-1577E、CL-1724抗生素的二硫化物化合物以及它们的衍生物，通过使抗生素与未取代或取代的烷基硫醇反应而制得这些衍生物。这些二硫化物化合物是有效的抗肿瘤剂。本专利技术也阐述了由上列材料制得的二硫化物类似物的载体药物配对物。配对物的载体(具靶向性的)部分可以是下列形式单克隆或多克隆抗体;它们的碎片化学或基因处理过的对应物生长因子;或类固醇。本专利技术包括载体药物配对物的使用方法及其制备方法。附图说明图1称为N-乙酰基LL-E33288 δI1的抗肿瘤抗生素的紫外光谱。图2称为N-乙酰基LL-E33288 δI1的抗肿瘤抗生素的红外光谱。图3称由N-乙酰基LL-E33288 δI1的抗肿瘤抗生素的质子核磁共振光谱。图4称为N-乙酰基LL-E33288 δI1的抗肿瘤抗生素的C-13核磁共振光谱。图5称为碘代LL-E33288假糖苷配基的抗肿瘤抗生素的紫外光谱。图6称为碘代LL-E33288假糖苷配基的抗肿瘤抗生素的红外光谱。图7称为碘代LL-E33288假糖苷配基的抗肿瘤抗生素的质子核磁共振光谱。图8称为碘代LL-E33288假糖苷配基的抗肿瘤抗生素的C-13核磁共振光谱。1986年5月28日公开的欧洲专利公报第0182152A3号描述了称为LL-E33288复合物的抗菌素和抗肿瘤剂族，并表明对其的专利。它们可用来制备二硫化物抗肿瘤剂，而二硫化物抗肿瘤剂也是本专利技术用作制备相应靶形式的一些起始物料。欧洲专利公报第0182152 A3号阐述了LL-E33288复合物、它的组份，即LL-E33288 αBr1、LL-E33288 αI1、LL-E33288 αBr2、LL-E33288 αI2、LL-E33288 αBr3、LL-E33288 αI3、LL-E33288 αBr4、LL-E33288 βBr1、LL-E33288 βI1、LL-E33288 βBr2、LL-E33288 βI2、LL-E33288 γBr1、LL-E33288 γI1和LL-E33288 δI1，以及它们的制备方法，即采用Micromonospora echinospora ssp calichensis的新菌株或采用它们的天然突变体或派生的突变体通过需氧发酵生产出上述复合物及它的组份。欧洲专利公报第0182152 A3号也揭示了一些上列组份的可能结构式。这结构式列于表1中。表1从自然界中分离得到的CH3-SSS-W的结构式(其中W是附在CH3-SSS-下面的取代基) 名称 R1R2R3R4R5R6R7XE33288α12Ar1R2′H H C2H5IE33288α13Ar1H H R4′IE33288β11Ar1R2′H R4′(CH3)2CH IE33288γ11Ar1R2′H R4′C2H5IE33288δ11Ar1R2′H R4′CH3IR33288βBr1Ar1R2′H R4′(CH3)2CH BrE33288γBr1Ar1R2′H R4′C2H5BrE33288αBr2Ar1R2′H H C2H5BrE33288αBr3Ar1H H R4′BrEsperamlcln A1CH3R2′R3′(CH3)2CH H Ar2Esperamlcln A2CH3R2′R3′(CH3)2CH Ar2HEsperamlcln A1bCH3R2′R3′CH3CH2H Ar2在于1988年8月3日公开的欧洲专利公报第027485A2号中阐述并要求保护LL-E33288复合物族中的其它组成对于制备二硫化物衍生物和本专利技术抗肿瘤剂的靶形式同样是有用的。该申请阐述了LL-E33288系列中溴代-和碘代-假糖苷配基物，它们已经化学方法制得。该申请也阐述了通过硼氢化钠还原反应使C11位上的酮还原成羟基而从所有上列的抗肿瘤抗生素中得到二氢衍生物。后面物质的结构式列于表2中。在我们同时提交的相关申请(30，553-01)中阐述并要求保护抗肿瘤抗生素LL-E33288族中的另一些组成，这些物质对于制备本专利技术中抗肿瘤剂另外一些靶型也是有用的。该申请阐述了用化学方法制得的LL-E33288复合物N-酰基衍生物的一些组成。它们的结构式同样列于表2中表2从表1化合物通过化学方法得到的CH3-SSS-W的结构式(其中W是附于CH3-SSS-下面的取代基) R＝二氢或支链或非支链烷基(C1-C10)或亚烷基(C1-C10)、芳基或杂芳基、或任意地被一个或多个羟基、氨基、羧基、卤素、低级(C1-C2)烷氧基或低级(C1-C6)硫代烷氧基所取代的烷基(C1-C6)或杂芳基-烷基(C1-C6)基团。在本专利技术中某些其它的抗肿瘤化合物和抗生素化合物是有用的，即1)埃斯波霉素(esperamicin)BBM-1676，一种强有力抗肿瘤抗生素的新种类。见J.Antibiotis，38，1605(1985)中M.Konishi，et，al作I物理化学数据和部分结构式。一种新的抗肿瘤抗生素复合物，见M.Kenishiet.al.，英国专利申请GB2，141，425A，1984年5月15日。2)新的抗肿瘤抗生素，FR-90045和FR-90046I.Taxonomyoftheproducingstrain.M.Iuami，et.al.，J，Antiobiotics38，835(1985)。新的抗肿瘤抗生素FR-900405和FR-90046。Ⅱ.生产、分离、特征以及抗肿瘤活性。B，Kiyotoet.al.，J.Antibiotics，38，340(1985)。3)PD114759和PD115028，有出众效力的新颖的抗肿瘤抗生素。Ⅰ.分离和特征。R.H.Bunge，et.al.，J，Antibiotics，37，1566(1984)。新颖的抗肿瘤抗生素PD114759和相关衍生物的生物和生化活性。D.W.Fryet.al.，InvestigationalNewDrugs，壬，3(1986)。4)用Streptomyoessp.ATCC39363生产的新的抗生素复合物CL-1577A、CL-1577B。欧洲专利申请0，132，082，A2。5)CL-1577D和CL-1577E抗生素抗肿瘤化合物，它们的生产及使用。美国专利4，539，203。6)CL-1724抗生素化合物，它们的生产及使用。美国专利4，554，162。7)从具疣的放线菌族(actinomoduraverrucosoporastrains)H964-92(ATCC39334)或AB27Y(ATCC39638)中发酵得到的新的抗肿瘤抗生素BBM-1675-A3和BBM-1675-A4。美国专利4，675，187。8)具有抗微生物活性和抗肿瘤活性的新的N-乙酰基-埃斯波霉素A1、A2和A1b衍生物。欧洲专利第289，030。上面所有关于BBM-1675、FR-900405、FR-900406、PD-114659、PD11本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式为Ｑ－Ｓｐ－ＳＳ－Ｗ的取代二硫代物，其特征在于它是从式ＣＨ↓［３］ＳＳＳ－Ｗ化合物制得。这种二硫化物分别称为ＬＬ－Ｅ３３２８８α↓［１］－Ｂｒ、α－Ｉ、α↓［２］－Ｂｒ、α↓［２］－Ｉ、α↓［３］－Ｂｒ、α↓［３］－Ｉ、α↓［４］－Ｂｒ、β↓［１］－Ｂｒ、β↓［１］－Ｉ、β↓［２］－Ｂｒ、β↓［２］－Ｉ、γ↓［１］－Ｂｒ、γ↓［１］－Ｉ、ｄ↓［１］－Ｉ、碘代或溴代假糖苷配基、它们的二氢或Ｎ－乙酰基对应物、ＢＢＭ－１６７５、ＦＲ－９００４０５、ＦＲ－９００４０６、ＰＤ１１４７５９、ＰＤ１１５０２８、ＣＬ－１５７７Ａ、ＣＬ－１５７７Ｂ、ＣＬ－１５７７Ｄ、ＣＬ－１５７７Ｅ、ＣＬ－１７２４或它们的Ｎ－乙酰基对应物，其中＊是＊＊＊Ｒ↓［１］是＊＊＊或ＣＨ↓［２］；Ｒ↓［２］是＊＊＊或Ｈ；Ｒ↓［３］是 ＊＊＊或Ｈ；Ｒ↓［４］是＊＊＊或Ｈ；Ｒ↓［１］或Ｒ↓［＊］是Ｈ或＊＊＊Ｒ↓［５］是ＣＨ↓［３］、Ｃ↓［２］Ｈ↓［５］或（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＣＨ；Ｒ↓［８］是ＯＨ，Ｒ↓［９］是Ｈ，或者Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］结合在一起成羰基；Ｘ 是碘原子或溴原子；Ｒ↓［５］是氢或ＲＣＯ的基团［其中Ｒ是氢或支链或非支链的烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）或烯基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）、芳基或杂芳基，或是芳基－烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）或杂芳基－烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］），所有这些都可任意被一个或多个羟基、氨基、羧基、卤（素）、硝基、低级（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷氧基或低级（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）硫代烷氧基所取代］；Ｓｐ是直链或支链的二价或三价（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］）基团，二价或三价芳基或卤代芳基，二价或三价（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１８］环烷基或杂环烷基，二价或三价芳基－或杂芳基－烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］）基团，二价或三价环烷基－或杂环烷基－烷基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］）或是二价或三价（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１８］）不饱和烷基，其中如果Ｓｐ是三价基团，它另外还可被氨基、烷氨基、芳氨基、杂芳氨基、羧基、低级烷氧基、羟基、硫羟基或低级烷基硫代基团所取代；Ｑ是氢、卤素、氨基、烷氨基、二烷氨基、芳氨基、杂芳基氨基、哌啶子基、吡咯烷子基、哌嗪子基、羧基、硝基苯氧基羰基、羧醛基、低级烷氧基、羟基、硫羟基、低级烷基二羧基、－ＣＯＮＨＮＨ↓［２］、－ＮＨＣＯＮＨ↓［２］、－ＣＳＮＨＮＨ↓［２］或－ＯＮＨ↓［２］；...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治A伊莱斯苔德，威廉詹姆斯麦克加仑，马丁莱昂萨西弗，菲利普R汉曼，洛伊M西门，詹尼斯厄普斯拉克斯，
申请(专利权)人：美国氰胺公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]