改进的神经节苷脂类及其功能性衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及Ｎ－酰基－Ｎ，Ｎ′－二－溶性神经节苷脂类、Ｎ′－酰基－Ｎ，Ｎ′－二－溶性神经节苷脂类及Ｎ，Ｎ′－二酰基－Ｎ，Ｎ′－二－溶性神经节苷脂类，其中酰基由脂族、芳族、芳脂族、脂环族或杂环族系列的有机酸衍生，并且其中两个酰基中的至少一个不是脂族的，及其制备。还涉及上述化合物的酯类、内酯类、酰胺类及羟基全丙烯酸酯类及其盐的制备。这些化合物用于治疗中枢和外周神经系统的病症。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及改进的神经节苷脂类及其功能性衍生物，更确切地讲是N-酰基-N，N'-二-溶解性神经节苷脂类，N'-酰基-N，N'-二-溶解性神经节苷脂类和N，N'-二酰基-N，N'-二-溶解性神经节苷脂类(在这些化合物中，酰基从脂肪族，芳香族，芳脂族，脂环类或杂环类有机酸衍生而来，其中至少在两个酰基中的一个不是脂肪族的)，它们的酯类，内酯类，酰胺类，和羟基全酰化物及其盐类。本专利技术也针对含上述一种或一种以上神经节苷脂衍生物或其盐的药物制剂，以及它们的治疗应用和制备方法。本专利技术的新衍生物的基本神经节苷脂可以是从天然产物，特别是从脊椎动物中枢和外周神经系统，也可是从肾上腺髓质，红细胞，脾脏或其它器官，提取出来的神经节苷脂类的一种。它们是较佳提纯的神经节苷脂，虽然不是单一的化合物，但可以看作是相同的，由于近似的分子式，其中包括低聚糖部分(对每一种神经节苷脂一般在化学上是特定的)，唾液酸部分(即由一种或一种以上唾液酸组成)和神经酰胺部分，后两部分通常由各种唾液酸和各种N-酰基神经鞘氨醇的混和物构成，各种N-酰基神经鞘氨醇在其脂肪链长度上不同，并带有从较高级脂肪酸而来的各种酰基。这样一种神经节苷脂的大致分子式表示如下 其中唾液酸的一般分子式为 其中一个或一个以上伯羟基或仲羟基也可酰化，其酰基来自乙酸或乙醇酸。“神经酰胺”残基系对应于下面两个分子式之一 其中n＝6-18，酰基来自具有16-22个碳原子的饱和和不饱和脂肪酸或来自相应的羟基酸。本专利技术的新型衍生物在酰基的本质方面是不同的。这里，酰基基团是单一的，而在神经节苷脂中它是具有16-22个碳原子的来自各种脂肪酸的混和物。另一个区别是，和神经节苷脂相反，酰基属于非天然存在的羧基酸系列，即属于芳香族、脂环类或杂环类系列。因之，它们是含有非天然存在的神经酰胺的半合成神经节苷脂衍生物。存在于神经节苷脂中的唾液酸数目通常从1至5不等。唾液酸残基通过2-位上的羟基和低聚糖的羟基形成的酮糖型键连接在低聚糖上。当几个唾液酸连接在一起时，它们分子的连接是由两个唾液酸分子的2-位和8-位羟基之间形成的酮糖键来完成的。神经节苷脂的唾液酸，包括如以前所述进行纯化的那些唾液酸，是各种化学上一元酸的混和物，例如，N-乙酰神经氨糖酸和N-乙醇酰神经氨糖酸，以前者为主，可能有一种或一种以上它们的O-酰基衍生物，如8-0-酰基衍生物。低聚糖由最多5个单糖或它们的带有酰胺基的衍生物所组成，特别是己糖和它们的上述类型衍生物。无论如何在低聚糖中有至少1个葡萄糖或半乳糖分子。作为上述糖的酰胺基衍生物的最常见残基是N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰半乳糖胺。为了更好地阐明包括在分子式(Ⅰ)中的神经节苷脂的结构，这基本上是本专利技术的衍生物的主要结构，特别是糖部分，唾液酸和神经酰胺之间的键的特性，在此一起，作为一个整体提供含一个单唾液酸(以N-乙酰神经氨糖酸或N-乙醇酰神经氨酸为代表)的“纯”神经节苷脂GM1的分子式 对于依照本专利技术的神经节苷脂“GM1”，分子式基本上是相同的，带有被相应的“人造”神经酰胺取代的神经酰胺残基，其N-酰基来自芳香族，脂环或杂环系列酸中的一个。术语“溶解性神经节苷脂”被用在文献中来称呼从天然神经节苷脂消除其中神经鞘氨醇上的酰基得到的化合物。它可用酶法消除，例如，将神经节苷脂暴露在乙醇酰神经鞘酯-神经酰胺-脱酰基酶的作用下。这种类型的水解使神经氨酸残基上的酰胺基和酰羟基保持完整。为了使这些基团也脱酰基，从而得到在神经鞘氨醇上的氮和神经氨上的氮上都有游离氨基的神经节苷脂衍生物，必须用化学水解，例如用稀氢氧化钾。以此处描述的方法对神经氨氮脱酰基得到的神经节苷脂衍生物，通常以专门名词“去N-酰基-神经节苷脂”见于文献中，在此位置上的酰基是乙酰基。神经鞘氨醇残基和神经氨残基上的两个氮原子分别称作N和N'，术语“N'-溶解性神经节苷脂”也可用于上述的去N-乙酰基-神经节苷脂，同样，术语“溶解性神经节苷脂”也可用于在神经鞘氨醇残基上带游离氨基的衍生物，因之更精确地用术语“N-溶解性神经节苷脂”来认定。另一方面，术语“N-N'溶解性神经节苷脂”指带两个都是游离氨基的化合物。此命名法被用于本申请书的始终。按本专利技术所得衍生物的上述定义包括神经节苷脂衍生物的基团，这种衍生物在神经氨氮上有个乙酰基;在神经鞘氨醇上有个芳香族，芳香脂肪族，脂环族或杂环族酰基。本专利技术也包括从酶学法得到的上述溶解性神经节苷脂衍生出来的这种N-酰基-溶解性神经节苷脂，后者因之在其唾液酸中含有存在于天然神经节苷脂的酰基，主要来自乙酸和较少程度的乙醇酸的酰胺基混和物，以及可能有酯化羟基的酰基。术语“N-溶解性神经节苷脂”或“N-酰基-溶解性神经节苷脂”将用于本专利技术的以下介绍中，既用于可定性为“天然的”(如，天然N-溶解性GM1)这些衍生物，也用于在神经氨氮上具有单一乙酰基的那些衍生物，它们在本介绍之外或更可取地被称作N，N'-二-溶解性神经节苷脂类，例如，N-乙酰基-N'-苯甲酰基-N，N'-二-溶解性GM3。术语“酰基-二-溶解性神经节苷脂”此后将用来表示本专利技术的所有新化合物。如以后将详述的，可单单在神经氨糖酸的氮上和羟基上选择性地将神经节苷脂脱酰基，例如，用稀碱氢氧化物。用从乙酰基(和乙醇酰基)开始的不同酰基来酰化这些化合物上神经氨残基的氨基，得到仍保留神经节苷脂天然部分的N，N'-二酰基-N，N'-二-溶解性神经节苷脂，此天然部分即在神经鞘氨醇氮上的来自较高级脂肪酸的混和酰基。这些衍生物构成按本专利技术所得新化合物中最佳的一组，它们将被称作N'-酰基-N'-溶解性神经节苷脂，例如，N'-苯甲酰基-N'-溶解性GM1。众所周知，神经节苷脂在神经系统起重要作用，最近证明，他们在外周神经系统病理学和中枢神经系统病理学的治疗上是有用的。神经节苷脂的治疗作用主要在于刺激神经细胞发芽现象和激活与神经刺激的传导有关的酶，如Na+，K+-ATP腺苷三磷酸酶。神经节苷脂刺激的神经元发芽促进受损的或毁坏的神经组织的功能性恢复。我们已进行进一步的研究以发现在神经系统病理学的治疗上可能比神经节苷脂更有效的化合物。这些研究导致例如神经节苷脂内酯类的发现，在这类化合物中，糖部分的一个或一个以上羟基和唾液酸部分的一个或一个以上羧基发生酯化(分子内反应)，生成同样数目的内酯环，这种内酯类在促进神经元抽芽和激活与神经刺激传导有关的膜酶如Na+、K+-ATP酶上比神经节苷脂本身更有效(如，见美国专利4，476，119，4，593，091和4，716，223)。神经节苷脂的“外”酯，即唾液酸的羧基官能团和脂肪族、芳香脂肪族、脂环类或杂环类的各种醇生成的酯，对神经元发芽和神经刺激的传导也显示了活性的改善。神经节苷脂的酰胺类也具有同样的性质，如酰胺类，酯类和单纯神经节苷脂的全酰化衍生物那样。所有这些衍生物，如美国专利4，713，374中介绍的，也被认为是本专利技术的酰基-二-溶解性神经节苷脂类的基础物质。本专利技术的新化合物是半合成的神经节苷脂类似物，它们不同于现有技术的分子，由于在神经鞘氨醇氮和神经氨氮上均有N-酰基。它们不是“天然的”，因之至少有一个来自芳香族、芳香脂肪族，脂环类或杂环类的酰基。此外，它们不同于天然的神经节苷脂(上述“天然的”N-酰基-N-溶解性神经节苷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ｎ－酰基－Ｎ，Ｎ＇－二－溶性神经节苷酯类、Ｎ＇－酰基－Ｎ＇Ｎ－二－溶性神经节苷酯类以及Ｎ，Ｎ＇－二酰基－Ｎ，Ｎ＇－二－溶性神经节苷酯类的制备方法，其特征在于它包括：用引入酰基的相应的酸使Ｎ，Ｎ＇－二－溶性神经节苷酯类、Ｎ－酰基－Ｎ，Ｎ＇－二－溶性神经节苷酯类或Ｎ＇－酰基－Ｎ，Ｎ＇－二－溶性神经节苷酯类酰化苷酯类酰化或者在鞘氨醇氮上、或在神经氨酸氮上或在这些化合物的混合物上，选择性地使适合的Ｎ，Ｎ＇－二酰基－Ｎ，Ｎ＇－二－溶性神经节苷酯类脱酰。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：费郎切斯科德拉瓦莱，奥雷利奥罗密欧，
申请(专利权)人：菲迪安股份公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]