取代的2’,3’－二脱氧－５－三氟甲基尿嘧啶核苷类，它们的制备方法以及它们在医药方*技术

本发明专利技术公开了２′，３′－二脱氧－５三氟甲基尿嘧啶核苷，它们的制备方法，以及它们作为药物，尤其是抗肝炎药物的应用。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及2′，3′-二脱氧-5-三氟甲基尿嘧啶核苷类、它们的制备方法以及它们作为药物，尤其是作为抗肝炎药物的应用。全世界约有3亿人患有乙型肝炎，仅在美国和欧洲每年记录的新患者就有1百万。已知在2′和3′位置未被取代的某些2′，3′-二脱氧核苷类具有抗乙型肝炎病毒的作用(参见美国专利申请351502(1989年8月15日);欧洲专利302760)。在WO90/14，079中明确地叙述2′，3′-二脱氧胞嘧啶核苷(DDC)作为抗乙型肝炎的药物。此外，由出版物(D.L.J.Tyrell等，Biochem.Biophys.Res.Commun.156，1144～1148(1988))已知，只是2′，3′-二脱氧嘌呤核苷类(不是2′，3′-二脱氧嘧啶核苷类)有抗DHBV(鸭肝炎乙型病毒)的作用。另外，要特别指出的是，欧洲专利217580中，用于其方法的唯一正确的起始化合物2′-脱氧-5-三氟甲基尿嘧啶核苷是以错误的名称2′，3′-二脱氧-5-三氟甲基尿嘧啶(实例34)公开的，并且在RN 108，441/81/2中以其错误结构载入化学文摘)(C.A.)，但以前并没有将该化合物包括在公开申请或专利的范围内，也没有作为实际的具有代表性的物质提出。本专利技术涉及具有通式(Ⅰ)的2′，3′-二脱氧-5-三氟甲基尿嘧啶核苷类及其生理上适用的盐， 其中R1代表氢或羟基保护基，或者R1代表4-甲基苯甲酰基，或有直到18个碳原子的直链或支链的酰基，该酰基可以由羧基任意的取代，或者R1代表由肽化学中常用的氨基保护基任意取代的氨基酸，或者R1代表在体内能够分解的酯基，或者R1代表下式基团， 其中R2、R3和R4可以相同或不同，它们可以代表氢或碱金属或碱土金属原子，n代表整数1或2，R5代表可以有直到6个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可以由卤素任意的取代。在本专利技术的范围内，优先选用生理上适用的盐。本专利技术化合物的生理上适用的盐是本专利技术物质与无机酸、羧酸或磺酸所形成的盐。特别优选的是例如与下述酸形成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。所述的盐还可以是与普通的碱所形成的盐，例如碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)，或者是由氨或有机胺如二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或二氢枞胺得到的铵盐。本专利技术化合物可以以立体异构形式存在，该立体异构形式可以表现为像与镜像(对映体)，或者不为像与镜像(非对映异构体)的关系。本专利技术涉及对映体和外消旋形式以及非对映异构体混合物。如同非对映异构体一样，可以将外消旋形式用已知的方法分离成立体异构纯的成分(参见E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962)。本专利技术范围内的氨基保护基是在肽化学中常用的氨基保护基。所述保护基最好包括苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、3，5-二甲氧基苄氧羰基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、乙烯氧羰基、2-硝基苄氧羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧羰基、环己基羰基、1，1-二甲基乙氧羰基、金刚烷基羰基、邻苯二甲酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，2，2-三氯-叔丁氧羰基、 氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、2，2，2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、苯二甲酰亚氨基、异戊酰基、苄氧基亚甲基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基或4-硝基苯基。在上面定义的R1范围内，氨基酸(-NH-CHR-CO)通常代表选自以下系列的天然氨基酸丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苏氨酸、酪氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、色氨酸或缬氨酸，当末端氨基以游离的NH2基团存在时，或者末端氨基被上述一个保护基团任意取代时，通过羰基连接通式(Ⅰ)中的氧(R′-O-)。在上面定义的范围内，羟基保护基通常代表选自以下系列的保护基三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三苯基硅烷基、三甲基硅烷基、乙氧基羰基、苄基、三苯基甲基(三苯甲基)、一甲氧基三苯甲基(MMTr)、二甲氧基三苯甲基(DMTr)、苄氧羰基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基、烯丙氧羰基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苄氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、〔2-(三甲基硅烷基)乙氧基〕甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、四氢吡喃基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基或4-甲氧基苯甲酰基。在上面定义的R1范围内，在体内容易消除的酯基代表在体内容易消除并释放出OH基团(R＝H)的药学上容许的酯基。该基团的实例在欧洲专利357，495中已经公开。优选的在体内能够分解的酯基是具有下式的基团 根据基团R1的具体定义，本专利技术的通式(Ⅰ)化合物可以起前药的作用，即作为药学上容许的化合物，在服用时或服用之后，由于改进的药理学和药物动力学性质，使得该前药进一步提供了可以应用的本专利技术通式(Ⅰ)化合物，并且其中例如R1＝H，可以作为代谢产物或降解产物(参见J.Pharm.Sci.79，531(1990);欧洲专利357，495，362，967，366，386和WP 90/04，969)。优选的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物及其生理上适用的盐，其中R1代表氢、叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、三苯基甲基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基或乙酰基，或者R1代表有直到16个碳原子的直链或支链的酰基，该酰基可以由羧基任意的取代，或者R1代表亮氨酸(Leu)、缬氨酸(Val)、异亮氨酸(Ile)、苯丙氨酸(Phe)、天冬氨酸(Asp)或谷氨酸，在它们的NH官能团上任意被叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Z)取代，或者R1代表在体内容易分解的具有下式的酯基， 或者R1代表下式基团， 这里R2、R3和R4可以相同或不同，并且它们可以代表氢或金属钠原子，n代表整数1或2，R5代表有直到4个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可以由氯任意的取代。特别优选的通式(Ⅰ)化合物是下述化合物及其生理上适用的盐，其中R1代表氢、叔丁基二甲基硅烷基、4-甲基苯甲酰基或苯甲酰基，或者R1代表有直到14个碳原子的直链或支链的酰基，该酰基可以由羧基任意的取代，或者R1代表亮氨酸(Leu)或天冬氨酸(Asp)，在其-NH官能团上可以由保护基Boc任意的取代，或者R1代表在体内容易分解的具有下式的酯基， 或者R1代表下式基团， 其中R2、R3和R4可以相同本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ所示的２′，３′，－二脱氧－５－三氟甲基尿嘧啶核苷类及其生理上适用的盐，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表氢或羟基保护基、４－甲基苯甲酰基，或者Ｒ↑［１］代表有直到１８个碳原子的直链或支链的酰基，该酰基可以由羧基任意的取代，或者Ｒ↑［１］代表由肽化学中常用的氨基保护基任意取代的氨基酸，或者Ｒ↑［１］代表在体内能够分解的酯基，或者Ｒ↑［１］代表下式基团，＊＊＊其中Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可以相同或不同，并代表氢或碱金属或碱土金属原子，ｎ代表整数１或２，Ｒ↑［５］代表有直到６个碳原子的直链或支链的烷基，该烷基可以由卤素任意的取代。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D哈比希，R诺伊曼，
申请(专利权)人：拜尔公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]