腺嘌呤三磷酸类似物的制备方法技术

本发明专利技术公开了用作药物的式Ⅰ化合物和其可药用的盐（带有某些附带条件）。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药上有用的化合物及其制备方法。腺嘌呤三磷酸(ATP)对多种组织具有有效的药理作用，ATP以及其它胞外腺嘌呤核苷酸、腺苷二磷酸(ADP)和腺苷一磷酸(AMP)的活性是由P2-嘌呤受体传递的。然而，在某些组织，例如膀胱中ATP的效力通过在这些组织中存在的外核苷酸酶由于快速脱磷酸作用可降低到AMP和腺苷。在新近的研究中，已经使用抗脱磷酸作用的ATP类似物作为生物探测剂以探查在多种组织中存在的P2-嘌呤受体。Cusack等人(Br.J.Pharmaco1.，1987，90，791-795)公开了2-甲硫基-5′-腺苷酸与亚甲基双膦酸的单酐，2-甲硫基-5′-腺苷酸与二氯亚甲基双膦酸的单酐和2-甲硫基-5′-腺苷酸与二氟亚甲基双膦酸的单酐对豚鼠结肠带和膀胱的活性。Stone和Cusack(Br.J.Pharmacol.，1989，97，631-635)公开了在探查大鼠海马中的P2-嘌呤受体中特别使用2-甲硫基-5′-腺苷酸与二氟亚甲基双膦酸的单酐。在“Physiological and RegulatoryFunctions of Adenosine and AdenineNucleotides”(Ed.H.P.Baer and G.I.Drummond，Raven Press.New York，1979，P.33-43)中Maguire and Satchell公开了2-氯-5′-腺苷酸与亚甲基双膦酸的单酐对豚鼠结肠带的抑制作用。Cusack和Hourani(Nucleosides &Nucleotides，1991，10(5)，1019-1028)还报导了2-甲硫基-5′-腺苷酸与亚甲基双膦酸的单酐抑制ADP-β-S诱导的血小板聚集。现在我们发现了一组显示药理活性的新的2-取代的ATP衍生物。按照本专利技术的第一方面，提供式I的化合物及其可药用的盐类， 式中Q表示CR1R2，R表示O或CR3R4，W表示O或CH2，R1、R2、R3和R4各自独立地表示氢或卤素，X表示S(O)nR5、C1-6烷基C1-6烷氧基C1-6酰氨基、CONR6R7、NR8R9、卤素、5-或6-节含S杂环、或任选地由C1-6烷基取代的苯基n表示0、1或2，R5表示芳基或任选地由一个或多个选自羟基、C1-6烷氧基、卤素和芳基的取代基取代的C1-6烷基，R6、R7、R8和R9各自独立地表示氢或C1-6烷基，Y表示NH2或C1-6烷氧基，Z表示一个酸性基团，此外，当R表示CR3R4时，则-Q-Z也可以表示羟基或-OP(O)(OH)2，其条件是i)当R是O，W是O，X是Cl，Y是NH，Z是-P(O)(CH)2时，则CR1R2不表示CH2；ii)当R是O，W是O，X是SCH3，Y是NH2，Z是-P(O)(OH)2时，则CR1R2不表示(a)CH2，(b)CF2或(c)CCl2；iii)当R是CH2，W是O，X是Cl，Y是NH2时，则-Q-Z不表示羟基；iv)当R是O，W是O，X和Y均为NH2，Z是-P(O)(OH)2时，CR1R2不表示CH2、CHF、CF2、CHCl或CCl2。式I的化合物可以互变的，对映的和非对映的形式存在，所有这些化合物都包括在本专利技术的范围之内。按照本专利技术，另外还提供了一种制备式I化合物及其盐类的方法，该方法包括a)通过将式II化合物或其盐与式III化合物或其盐反应，制备R表示O的式I化合物或其盐， 式中W、X和Y如上所定义，而L1表示一个离去基团， 式中Z和Q如上所定义。b)通过将式IV化合物或其盐与式V化合物或其盐反应，制备R表示CR3R4的式I化合物或其盐， 式中W、X、和Y如上所定义，而L2表示一个离去基团， 式中Z、Q、R3和R4如上所定义。c)通过将其中-Q-Z为羟基的相应的式I化合物与式VI化合物或其盐反应，制备R为CR3R4和-Q-Z为-OP(O)(OH)2的式I化合物或其盐。 式中L3是一个离去基团。d)从其中一个或多个官能团被保护的相应的被保护的式I化合物中除去保护基团，和在需要时或必要时将得到的式I化合物或其另一种盐转化成一种其可药用的盐，或反之亦然。在方法a)和c)中，L1和L3可以表示的离去基团包括胺类，例如二烷基胺类或饱和的或不饱和的环胺类；可提到的特殊离去基团包括吗啉基、咪唑基和三唑基。在方法b)中，L2可以表示的离去基团包括烷基或芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；或三氟乙酰氧基。在方法a)、b)和c)中，所用的溶剂较佳的是一种偶极非质子传递溶剂，例如吡啶、二甲基甲酰胺、乙腈、六甲基磷酰三胺、N，N′-二甲基丙烯脲或1-甲基-2-吡咯烷酮。该反应可以在-20至100℃，例如10至30℃温度下进行。式II至VI的化合物或是已知的，或可用现有技术中普通技术人员公知的方法或通过类似于实施例中给出的技术来制备。例如，其中L1表示吗啉基的式II化合物可以通过在有缩合剂，如二环己基碳化二亚胺存在下，较佳是在有保护(Protic)溶剂或溶剂混合物，如t丁醇和水存在时用吗啉处理，由相应的5′-一磷酸盐来制备。对于其中W为O的化合物，5′-一磷酸核苷和在制备式II和IV化合物中所用的核苷分别或是已知的，或可以用已知技术，例如参见“Chemistry of Nucleosides and Nucleotides”Vo1.2.Ed.Leroy B.Townsend，Plenum Press1991，由已知化合物来制备。在上述方法中，对原料中存在的任何官能团，例如羟基或氨基，可能必须保护，从而方法d)可以包括除去一种或多种保护基团。合适的保护基团和将其除去的方法，例如是在“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”(TheodoraGreene，John Wiley and Sons Inc.，1981)中所描述的那些。羟基，例如可以被芳基甲基，如苯甲基、二苯甲基或三苯甲基，或作为四氢呋喃基衍生物所保护。合适的氨基保护基团包括芳基甲基，如苄基、(R，S)-α-苯乙基、二苯乙基或三苯乙基，和酰基，如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基。可以使用的常规脱除保护的方法包括氢解、酸或碱水解、或光解。芳基甲基例如可以通过在有金属催化剂(如炭上钯)存在下氢解除去。四氢吡喃基可以在酸性条件下通过水解而分解。酰基可以通过用碱，如氢氧化钠或碳酸钾水解而除去，或一种基团，如三氯乙酰基可以通过用例如锌和乙酸还原来除去。通过将游离酸或其一种盐，或游离碱或其一种盐或其衍生物与一种或多种适当的碱或酸的等同物反应可以形成式I化合物的盐类。该反应可以在其中盐是不溶的溶剂或介质中或在其中盐是可溶的溶剂，例如乙醇、四氢呋喃或乙醚中进行，该溶剂可以在真空中或通过冷冻干燥除去。该反应也可以是一种复分解过程或该反应可以在离子交换树脂上进行。式I化合物的可药用盐类包括碱金属盐类，例如钠和钾的盐类；碱土金属盐类，例如钙和镁的盐类；第III族元素的盐类，例如铝的盐类；和铵的盐类；含有合适的有机碱的盐类，例如含羟基胺的盐类；低级烷基胺类，例如甲胺或乙胺；含有取代的低级烷基胺类，例如羟基取代的烷基胺类；或含有单环氮杂环化合物，例如哌啶或吗啉；和含有氨基酸，例如含精氨酸、赖氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ｉ的化合物或其可药用盐类的方法，＊＊＊Ｉ式中Ｑ表示ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］，Ｒ表示Ｏ或ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］，Ｗ表示Ｏ或ＣＨ↓［２］，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地表示氢或卤素，Ｘ表示Ｓ（Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［５］、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［１－６］酰氨基、ＣＯＮＲ↑［６］Ｒ↑［７］、ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、卤素、５－或６－节含Ｓ杂环、或任选地由Ｃ↓［１－６］烷基取代的苯基，ｎ表示０、１或２，Ｒ↑［５］表示芳基或任选地由一个或多个选自羟基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、卤素和芳基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］各自独立地表示氢或Ｃ↓［１－６］烷基，Ｙ表示ＮＨ↓［２］或Ｃ↓［１－６］烷氧基，和Ｚ表示酸性基团此外，当Ｒ表示ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］时，则－Ｑ－Ｚ也可以表示羟基或－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）↓［２］，其条件是：ｉ）当Ｒ是Ｏ，Ｗ是Ｏ，Ｘ是Ｃｌ，Ｙ是ＮＨ↓［２］和Ｚ是－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）↓［２］时，而ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］不表示ＣＨ↓［２］，和ｉｉ）当Ｒ是Ｏ，Ｗ是Ｏ，Ｘ是ＳＣＨ↓［３］，Ｙ是ＮＨ↓［２］和Ｚ是－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）↓［２］时，而ＣＲ↑［１］Ｒ↑［２］不表示（ａ）ＣＨ↓［２］，（ｂ）ＣＦ↓［２］或（ｃ）ＣＣｌ↓［２］，该方法包括：ａ）通过将式Ⅱ的化合物或其盐与式Ⅲ的化合物或其盐反应，制备Ｒ表示Ｏ的式Ⅰ化合物或其盐，＊＊＊Ⅱ式中Ｗ、Ｘ和Ｙ如上所定义，而Ｌ↓［１］表示一个离去基团，＊＊＊Ⅲ式中Ｚ和Ｑ如上所定义，ｂ）通过将式Ⅳ的化合物或其盐与式Ⅴ的化合物或其盐反应，制备Ｒ表示ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］的式Ｉ化合物或其盐，＊＊＊Ⅳ式中Ｗ、Ｘ和Ｙ如上所定义，而Ｌ↓［２］表示一个离去基团，＊＊＊Ⅴ式中Ｚ、Ｑ、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如上所定义，ｃ）通过将其中－Ｑ－Ｚ为羟基的相应的式Ｉ化合物与Ⅵ化合物或其盐反应，制备Ｒ为ＣＲ↑［３］Ｒ↑［４］和－Ｑ－Ｚ为－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）↓［２］的式Ⅰ化合物或其盐，＊＊＊Ⅵ式中Ｌ↓［３］是一个离去基团，ｄ）从一个或多个官能团被保护的相应的式Ⅰ被保护化合物中除去保护基团，和在需要时或必要时，将生成的式Ⅰ化合物或其另一种盐转化成一种其可药用的盐，反之亦然。...

【技术特征摘要】
GB 1991-4-6 9107236.3;GB 1991-11-7 9123671.11.一种制备式I化合物或其可药用盐类的方法， 式中Q表示CR1R2；R表示O或CR3R4；W表示O或CH2；R1、R2、R3和R4各自独立地表示氢或卤素；X表示SR5；R5表示乙基、丙基或丁基；Y表示NH2或C1-6烷氧基；Z表示酸性基团；此外，当R表示CR3R4时，则-Q-Z也可以表示羟基或-OP(O)(OH)2；当R和W表示O，Q表示CCl2或CBr2，Y表示NH2，Z表示-P(O)(OH)2时，则R5也可以表示戊基；该方法包括a)通过将式II化合物或其盐与式III化合物或其盐反应制备R表示O的式I化合物或其盐， 式中W、X和Y如上所定义，L1表示一个离去基团； 式中Z和Q如上所定义；b)通过将式Ⅳ化合物或其盐与式V化合物或其盐反应，制备R表示CR3R4的式I化合物或其盐， 式中W、X和Y如上所定义，L2表示一个离去基团； 式中Z、Q、R3和R4如上所定义；c)通过将其中-Q-Z为羟基的相应的式I化合物与VI式化合物或其盐反应，制备R为CR3R4和-Q-Z为-OP(O)(OH)2的式I化合物或其盐； 式中L3是一个离去基团；d)从一个或多个官能团被保护的相应的式I被保护化合物中除去保护基团；在需要时或必要时，将生成的式I化合物或其另一种盐转化成一种其可药用的盐，反之亦然。2.权利要求1的方法，其中Z是...

【专利技术属性】
技术研发人员：AH英戈尔，PA凯奇，
申请(专利权)人：英国阿斯特拉药品有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]